Enoksaparin (Clexane®, Oksapar®) Uygulama

Enoksaparin düşük molekül ağırlıklı heparindir (DMAH) ve ilk olarak 1993 yılında kullanım için onaylanmıştır ve heparinden türetilmiştir. Akut koroner sendromlar, derin ven trombozu (DVT) tedavisi ve profilaksisi, pulmoner emboli (PE) tedavisi, venöz tromboembolizm (VTE) tedavisi ve çeşitli senaryolarda profilaksi, perkütan koroner girişim (PCI) ve periprosedürel antikoagülasyon gibi klinik durumlar için kullanılmaktadır.

Pik Etki Başlangıcı: 4 saat
Etki süresi: 12 saat
Yarılanma Ömrü (t½): 3 – 7 saat
Antidot: Protamin Sülfat
Metabolizma: Karaciğer
Atılım: İdrar

• Clexane® 2000 anti-Xa / 0.2 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Clexane® 4000  anti-Xa/0,4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Clexane® 6000  anti-Xa/0,6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Clexane® 8000  anti-Xa/0,8 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Clexane® 10000  anti-Xa/1mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

• Oksapar® 2000 anti-Xa / 0.2 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Oksapar® 4000  anti-Xa/0,4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Oksapar® 6000  anti-Xa/0,6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Oksapar® 8000  anti-Xa/0,8 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
• Oksapar® 10000  anti-Xa/1mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

MEKANİZMA

Enoksaparin, ortalama molekül ağırlığı 4000 ila 5000 Dalton olan düşük molekül ağırlıklı heparindir (LMWH). Heparine göre düşük molekül ağırlığından dolayı plazma proteinlerine ve hücrelere daha az bağlanırlar. İntravenöz formda verildiğinde hızlı bir etki başlangıcına sahiptir. Enoksaparin, faktör Xa’yı geri dönüşümsüz olarak inaktive eden bir kompleks oluşturmak için spesifik bir pentasakkarit dizisi yoluyla antitrombin III’ü (serin proteaz inhibitörü) bağlayan ve güçlendiren indirekt bir antikoagülandır. Fraksiyone olmayan heparin ve enoksaparin arasındaki temel fark, trombin (faktör-IIa) ve faktör-Xa’yı göreceli olarak inhibe etmeleridir. Daha küçük zincir uzunlukları ve daha düşük moleküler ağırlıkları nedeniyle, LMWH faktör-Xa’ya karşı daha iyi aktiviteye sahiptir ve trombini daha az derecede inhibe eder. Dolayısıyla, enoksaparin faktör IIa’ya (trombin) karşı fraksiyone olmayan heparinden daha az aktiviteye sahiptir. LMWH’ler için anti-faktör Xa-IIa aktivite oranı 2:1 ila 4:1 arasında değişmektedir.

Emilim: Enoksaparinin pik etkisi uygulamadan yaklaşık 4 saat sonra gözlenir. Anti-Faktör Xa aktivitesi plazmada yaklaşık 12 saat boyunca tespit edilir.

Dağılım: Anti-Faktör-Xa aktivitesi ile tahmin edilen enoksaparinin görünür dağılım hacmi yaklaşık 4.3 litredir.

Metabolizma: Karaciğerde desülfasyon ve depolimerizasyon ile biyolojik aktivitesi azalmış daha düşük molekül ağırlıklı fragmanlara metabolize olur.

Atılım: Enoksaparin birinci dereceden kinetiği izler ve öncelikle idrarla atılır. Enoksaparinin eliminasyon yarılanma ömrü tek bir dozu takiben yaklaşık 3 ile 4.5 saattir. Tekrarlanan dozları takiben, enoksaparinin yarı ömrü yaklaşık 7 saate çıkar. Enoksaparin esas olarak böbreklerden atıldığından, böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaç birikimi ve kanama riski endişesi vardır.

ENDİKASYONLAR

• Venöz tromboembolik hastalığın (VTE) tedavisi ve profilaksisi
• Derin ven trombozları (DVT) tedavisi ve profilaksisi
• Pulmoner emboli (PE) tedavisi ve profilaksisi
• Gebelikte venöz tromboembolizm tedavisi
• Akut koroner sendrom tedavisi (Kararsız anjina, ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü )
• Ekstrakorporeal devrelerde pıhtılaşmanın önlenmesi

UYGULAMA

Enoksaparin hem subkütan hemde İV formda kullanılabilir. İntravenöz formülasyon diğer ilaçlarla karıştırılmamalı veya birlikte uygulanmamalıdır. Kateter üzerinde verilecek ise  kateter ilaç verilmeden önce normal salin veya %5 dekstrozlu su ile yıkanmalıdır.

İV Uygulama: İlaç genellikle İV olarak genellikle primer PKG sırasında ve STEMI sırasında kullanılır.

Subkutan Uygulama: İlaç subkutan olarak sol veya sağ anterolateral ve sol veya sağ posterolateral abdominal duvar a enjekte edilir. Enjeksiyon bölgesini ovalamayarak en aza indirilebilecek küçük bir morarma riski vardır. Topikal formu mevcut değildir. İntramüsküler uygulamadan genellikle kaçınılır. Bir mg enoksaparin 100 birim anti-Xa aktivitesine eşittir. Enoksaparin dozu endikasyonlara, advers olay profiline ve renal/hepatik yetmezliğe bağlıdır.

Venöz Tromboembolizm Profilaksisi: ACCP (American College of Chest Physicians) klinik uygulama kılavuzlarına göre önerilen enoksaparin dozu günde bir kez 40 mg SC’dir.

Akut Derin Ven Trombozu Tedavisi: Önerilen enoksaparin dozu her 12 saatte bir 1 mg/kg SC veya günde 1.5 mg/kg SC’dir.

STEMİ: ACCF/AHA (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association) ST yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) kılavuzlarına göre, fibrinolitik tedavi ile tedavi edilen hastalarda yaş ve böbrek fonksiyonlarına göre dozlar önerilmektedir. Hastaların yaşı <75 ise, 30 mg IV bolus, ardından 15 dakika içinde her 12 saatte bir 1 mg/kg SC önerilir. Yaş ≥75 ise IV bolus önerilmez ve her 12 saatte bir 0.75 mg/kg subkutan (ilk iki doz için maksimum 75 mg) uygulanır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak ise, yaşa bakılmaksızın 24 saatte bir 1 mg/kg subkütan önerilir.

NSTEMI: ST yükselmesiz miyokard enfarktüsünde önerilen enoksaparin dozu 12 saatte bir 1 mg/kg SC’dir. Kılavuzlar, kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda enoksaparin dozunun günde bir kez 1 mg/kg SC’ye düşürülmesini önermektedir. Enoksaparine hastanede yatış süresi boyunca veya perkütan koroner girişime kadar devam edilir.

Spesifik Hasta Popülasyonlarında Kullanım

Karaciğer Bozukluğu Olan Hastalar: Klinik çalışmalarda, enoksaparinin sirozlu hastalarda mikrovasküler trombozu önleyerek portal ven trombozu ve hepatik dekompansasyon oranını azalttığını ve sağkalım olasılığını artırdığını göstermiştir. Karaciğer sirozu olan hastalarda prokoagülan ve antikoagülan durumlar arasındaki dengesizlik nedeniyle antikoagülan tedavide artmış kanama riski görülmektedir. Buna ek olarak, ileri yaş, yüksek INR, kadın cinsiyet, daha önce kanama öyküsü, hipertansiyon, peptik ülser hastalığı, aktif kanser, hipertansiyon, daha önce inme geçirme, böbrek yetmezliği ve alkol kullanımı sirozlu hastalarda kanama riskini artırır. Karaciğer sirozunda enoksaparin kanama riskini artırabilir; enoksaparine başlamadan önce dikkatli olunmalıdır.

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar: Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparine maruziyetin artmasına bağlı olarak kanama eğiliminde artış görülür. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 mL/dak) enoksaparinin doz ayarlamasının günde bir kez 1 mg/kg olacak şekilde yapılması ve eş zamanlı olarak faktör anti-Xa aktivitesinin izlenmesi önerilir. Kreatinin klirensi >30 mL/dak ise genellikle doz ayarlaması gerekmez.

Gebelikte Kullanımı: Hamile kadınların tromboemboli riski hamile olmayan kadınlara göre önemli ölçüde artmıştır. Venöz tromboembolizm (VTE) Amerika Birleşik Devletleri’nde anne ölümlerinin başlıca nedenidir. Enoksaparin plasentayı geçmez ve gebelikte güvenli kabul edilir. ACOG (American College of Obstetricians & Gynecologists) kılavuzlarına göre, VTE profilaksisi için günde bir kez 40 mg SC enoksaparin önerilmektedir. Mevcut gebelik sırasında akut tromboemboli geçiren kadınlar ve tekrarlayan tromboz öyküsü olan kadınlar için 12 saatte bir 1 mg/kg enoksaparin ile terapötik antikoagülasyon önerilmektedir.

COVID-19 ile İlgili Hususlar: 2022 yılında Amerikan Hematoloji Derneği (ASH) kılavuzları, COVID-19 nedeniyle kritik hastalığı olan (şüpheli veya doğrulanmış venöz tromboembolizmi olmayan) hastalar için terapötik yoğunluklu antikoagülasyon yerine profilaktik yoğunluk kullanılmasını tavsiye etmiştir. Kılavuzlar, düşük kanama riski ve yüksek trombotik risk altında olduğu değerlendirilen hastalar için daha yüksek yoğunlukta antikoagülasyonun makul olabileceğini öne sürmüştür.

KONTRENDİKASYONLAR

• Heparin karşı bilinen aşırı duyarlılık
• Major kanamalar
• Son 100 gün içinde heparin kaynaklı trombositopeni öyküsü veya dolaşımdaki antikorların varlığı
• Yenidoğanlarda benzil alkole karşı aşırı duyarlılık öyküsü (enoksaparinin çoklu doz formülasyonunda benzil alkol bulunmaktadır)

YAN ETKİ

• Kanama (en yaygın yan etki)
• Trombositopeni
• Enjeksiyon bölgesinde kanama veya ağrı
• Mide bulantısı, kafa karışıklığı, baş ağrısı
• Hipoaldosteronizm
• Gastrointestinal kanama
• Rektus kılıf hematomu
• Osteoporoz
• Hepatotoksisite
• Büllöz hemorajik dermatit

Kanama

Hasta kanama belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. İleri yaş, kadın cinsiyet ve antiplatelet ilaçların birlikte kullanımı kanama için en yaygın risk faktörleridir.  Kanama şüphesi varsa, dozu buna göre ayarlamak için anti-faktör Xa düzeyi ölçülebilir, ancak klinik sonuç üzerinde bir etkiyle korelasyon gösterilmemiştir. Böbrek yetmezliği ve obezite kanama olasılığını artırdığından enoksaparinin izlenmesi için en yaygın endikasyonlardır.

Enoksaparin iyi bir güvenlik ve yan etki profiline sahiptir. İleri yaş ve böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gereklidir. Terapötik doz genellikle her 12 saatte bir 1 mg/kg’dır, ancak hasta 75 yaşın üzerindeyse doz ayarlaması gerekir. ACCP kılavuzları, anti-Xa seviyelerinin enoksaparin uygulamasından 4 saat sonra kararlı durumda ölçülmesini önermektedir.

Trombositopeni

Standart heparine göre daha az görülür. Eğer hastada heparine bağlı trombositopeni (HIT) gelişirse, ilaç kesilmeli ve trombosit sayısı izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği

Enoksaparin dozu, kreatinin klirensi 30 mL/dakikanın altında olan hastalarda ayarlama gerektirir.

Ameliyat

American College of Chest Physicians’a göre, ameliyat öncesi son enoksaparin dozu ameliyattan en az 24 saat önce uygulanmalıdır. Tedavi, endike olması halinde ameliyattan 12 saat sonra yeniden başlatılabilir

UYARI – ÖNLEMLER

• Aktif mide veya duodenum ülserleri
• Hemorajik serebrovasküler durumlar
• Şiddetli kontrolsüz hipertansiyon
• Hemofili
• Trombositopeni
• Perkütan koroner girişim sonrası kanama riskinde artış
• Mekanik kalp kapakçığı olan hamile hastalar
• Artmış kanama riski nedeniyle yaşlı hastalar
• Aşırı obez veya çok zayıf hastalar
• Nöroaksiyel anestezi uygulanan veya spinal ponksiyon yapılan hastalarda enoksaparin dahil olmak üzere düşük molekül ağırlıklı heparinlerle (LMWH) antikoagüle edilen hastalarda epidural ve spinal hematom riski artmaktadır. Bu yüzden profilaktik enoksaparin uygulanan hastalarda kateter yerleştirilmesi veya çıkarılması en az 12 saat ertelenmelidir.

GEBELİK

Kategorisi: B Plasentayı geçmez.

EMZİRME

Mevcut kanıtlar, günde 40 mg’a kadar olan dozlarda maternal enoksaparinin emzirilen bebeklerde advers ilaç reaksiyonlarına neden olmadığını göstermektedir. Enoksaparin yüksek moleküler ağırlığa sahiptir ve anne sütüne geçmesi veya bebeğin gastrointestinal sisteminden emilmesi beklenmez. Bu nedenle özel bir önlem alınmasına gerek yoktur.

TOKSİSİTE

Protamin sülfat antidot olarak kullanılır. Antikoagülanların çoğunda olduğu gibi, kanama düşük molekül ağırlıklı heparin benzeri enoksaparinin başlıca komplikasyonudur. İnsidans oranının %3’ten az olduğu bildirilmektedir. Önemli kanama durumunda, protamin sülfat LMWH’nin antikoagülan etkilerini kısmen tersine çevirmek için kullanılabilir. Protamin, LMWH antikoagülan aktivitesinin yaklaşık %60’ını nötralize eder. Önceki 8 saat içinde uygulanan LMWH için önerilen doz, 1 mg enoksaparin veya 100 anti-faktör-Xa ünitesi dalteparin başına 1 mg protamin sülfattır. Daha fazla bilgiye buradan ulaşabilirsiniz.

KAYNAKLAR

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539865/
• https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.CIR.91.8.2188
• https://www.acilcalisanlari.com/protamin-sulfat-uygulama.html
• https://www.acilcalisanlari.com/dusuk-molekul-agirlikli-heparin-dmah.html

İLGİLİ YAZI

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH)