Parasetamol Zehirlenmesi

Parasetamol (N-asetil-p-aminofenol, Asetaminofen, APAP), 1877 yılında Amerika’da keşfedilmiş ve 1947’den itibaren kullanılmaya başlanmıştır. 1960 yılından itibaren dünya genelinde en çok kullanılan analjezik ve antipiretik ajan olarak kabul edilmektedir. Türkiye’de 300’den fazla ilaç preparatının içinde bulunmaktadır. Parasetamol intoksikasyonu, istemli ilaç alımları arasında en sık görülen durumdur. Avrupa ve Amerika’da karaciğer yetmezliklerinin en yaygın nedeni olup, dünya çapında karaciğer naklinin ikinci, ABD’de ise birinci en yaygın nedenidir.

ABD’de her yıl parasetamol kaynaklı 56.000 acil servis başvurusu, 2.600 hastane yatışı ve 500 ölüm gerçekleşmektedir. Bu vakaların %50’si istem dışı doz aşımına bağlıdır. Haftalık olarak 60 milyondan fazla Amerikalı parasetamol kullanmaktadır ve birçok kişi bu maddenin kombine ilaç ürünlerinde bulunduğunun farkında değildir. Parasetamolün yaygın kullanımı, bilinçsiz tüketimin ciddi toksisite riskleri oluşturduğunu göstermektedir.

Mekanizma ve patofizyoloji

Parasetamol toksisitesi, ilacın normal metabolik yollarının doygunluğa ulaşması ve bunun sonucunda toksik bir ara ürün olan N-asetil-p-benzoquinonimin (NAPQI) birikimi ile ilişkilidir.

Parasetamolün GİS emilimi hızlıdır. Oral alımdan 90-120 dakika sonra serumdaki seviyesi pik yapar. Mide boşalması gecikirse 4 saatten daha uzun bir zamanı bulabilir. Çoklu ilaç alımlarında (opiatlar, antikolinerjiklerle beraber kullanıldığı durumlarda) yarılanma ömrü 2-4 saate uzayabilir. Karaciğer toksisitesinde yarı ömrü ayrıca artabilir.

1. Normal metabolizma:

• Parasetamol, karaciğerde büyük oranda sülfasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir ve zararsız şekilde böbreklerden atılır.
• Küçük bir kısmı ise sitokrom P450 enzim sistemi (özellikle CYP2E1 ve CYP3A4) tarafından metabolize edilerek NAPQI’ye dönüştürülür.

2. NAPQI’nin detoksifikasyonu:

• Normalde NAPQI, karaciğerde glutatyon (GSH) ile konjüge edilerek zararsız ürünlere dönüştürülür ve vücuttan atılır.

3. Doz aşımı durumu:

• Yüksek dozlarda parasetamol alımı, sülfasyon ve glukuronidasyon yollarını doyuma ulaştırır.
• Bu durumda daha fazla parasetamol, P450 enzim sistemi tarafından NAPQI’ye metabolize edilir.
• Artan NAPQI seviyeleri, mevcut glutatyon rezervlerini tüketir.

4. Hepatoselüler hasar:

• Glutatyonun tükenmesiyle, serbest NAPQI karaciğer hücre proteinleriyle bağlanır ve oksidatif stres oluşur.
• Bu bağlanma, karaciğer hücre membranlarının yapısal bütünlüğünü bozar ve hepatoselüler nekroza yol açar.
• Hepatositlerden salınan sitokinlerle sekonder hasara yol açar ve santral hepatik nekroz görülür. Oluşan hepatotoksisite geri dönüşümsüzdür.

Toksik doz

1. Akut doz aşımı:

• 6 yaş üstü çocuklar ve yetişkinler: Bir defada 10 gram (20 tablet) veya 200 mg/kg‘dan fazla alınması ciddi karaciğer toksisitesi riski oluşturur.
• 6 yaş altı çocuklar: Bir defada 200 mg/kg ve üzeri dozlar akut zehirlenmeye neden olabilir.

2. Sürekli kullanımda zehirlenme:

• 6 yaş altı çocuklar: 72 saatten uzun süreyle 100 mg/kg‘dan fazla alınması toksisiteye yol açabilir.
• 6 yaş üstü çocuklar ve yetişkinler: 48 saatten uzun süreyle 6 gram veya 150 mg/kg‘dan fazla alınması toksisiteye neden olabilir.

3. Alkol kullanımı ve toksisite riski:

• Düzenli alkol kullanan hastalarda toksisite dozu daha düşük seviyelere inmektedir. Bu hastalarda günlük 4 gram veya 100 mg/kg alımı akut toksisiteye neden olabilir.

Klinik evreler

Parasetamol toksisitesinde belirti ve bulgular genelde 4 evrede incelenmektedir. Hastalar sağlık ekiplerine başvurduklarında asemptomatik olabilirler.

• 1. Evre (0-24 saat): Asemptomatik olabilirler. Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma görülebilir.
• 2. Evre (24-72 saat): Evre 1 bulgularına ek olarak karın sağ üst kadranında ağrı ortaya çıkar. Karaciğer enzimlerinde bozulma başlar, bilirubin artar. Böbrek yetmezliği belirtileri çıkabilir.
• 3. Evre (72-96 saat): Sarılık ve bilirubin artışı devam eder. Ensefalopati, anüri (idrar yapamama) görülebilir.
• 4. Evre (4 gün – 2 hafta): Hepatik koma ve organ yetmezliğine bağlı ölümler veya hastada iyileşme (recovery) görülür.

Tanı

• Öykü ve serum parasetamol düzeyi: Kan örneği, parasetamol alımından en az 4 saat sonra alınmalıdır.
• Risk değerlendirmesi: Serum düzeyi 200 µg/mL’nin üzerindeyse karaciğer hasarı riski yüksektir.
• Laboratuvar: Transaminaz (ALT ve AST), protrombin zamanı, bilirubin ve kreatinin düzeyleri takip edilmelidir.

Rumack-Matthew nomogramı:

Retrospektif hasta verilerine dayanarak hazırlanmıştır ve yalnızca tek seferde alınan parasetamol dozlarında kullanılır.

• <150 µg/mL (4. saat): Hepatotoksisite olasılığı düşüktür.
• 200 µg/mL (4. saat): %60 hepatotoksisite, %1 renal yetmezlik, %5 mortalite riski.
• >200 µg/mL (4. saat): %90 hepatotoksisite riski.

Not: Nomogram, kronik ve rekürren alımlarda veya parasetamol alımından 24 saatten uzun süre geçtiğinde faydalı değildir.

Hastane öncesi yaklaşım

1. Olay yeri güvenliği: Adli vaka niteliği taşıyabileceğinden olay yeri korunmalıdır.
2. ABCDE yaklaşımı: Hava yolu, solunum, dolaşım ve bilinç durumu değerlendirilmelidir.
3. IV erişim ve monitörizasyon: Damar yolu açılmalı, kardiyak monitörizasyon sağlanmalıdır.
4. Kan şekeri: Hipoglisemi açısından kontrol edilmelidir.

Acil servis yaklaşımı

1. GİS dekontaminasyonu: İlaç alımı 1 saat içinde ise nazogastrik kateter ile boşaltım düşünülebilir. Mümkün olan en kısa sürede aktif kömür uygulaması yapılır.
2. N-asetilsistein (NAC) tedavisi: Uygun endikasyonda oral veya IV NAC protokolü başlanır.
3. İzlem: Vital bulgular ve karaciğer fonksiyon testleri yakından izlenir.

Zamanlamaya göre yaklaşım:

• <4 saat: Düzey gönder, aktif kömür ver. Sonuç 8 saatte çıkacaksa bekle, çıkmayacaksa NAC başla.
• 4-24 saat: Düzey gönder, aktif kömür ver. Sonuç 8 saatte çıkacaksa bekle, çıkmayacaksa NAC başla.
• >24 saat: Hemen laboratuvar tetkiklerini iste ve NAC protokolüne başla.

Tedavi ve antidot (N-asetilsistein)

N-asetilsistein (NAC):

Parasetamol intoksikasyonlarında kullanılan spesifik antidottur. Parasetamol alındıktan sonraki 8-10 saat içinde NAC verilirse, hepatotoksisiteyi önlemede etkinliği %100’e yakındır. NAC, toksik metabolit NAPQI’nin karaciğer makromoleküllerine bağlanmasını engeller ve glutatyon depolarını yeniler.

IV NAC protokolü:

1. Yükleme: 150 mg/kg (200 ml %5 dekstroz içinde) – 15-60 dakikada.
2. İdame 1: 50 mg/kg (500 ml %5 dekstroz içinde) – 4 saatte.
3. İdame 2: 100 mg/kg (1000 ml %5 dekstroz içinde) – 16 saatte.

Aktif kömür ile birlikte verilebilir; etkileşimi minimalize etmek için 1-2 saat ara bırakılması önerilir.

King’s College Kriterleri

King’s College kriterleri, özellikle akut karaciğer yetmezliği (AKY) gelişen hastalarda acil karaciğer transplantasyonu gerekliliğini değerlendirmek amacıyla kullanılan prognostik kriterlerdir. En sık parasetamol (asetaminofen) zehirlenmesine bağlı gelişen akut karaciğer yetmezliğinde ve parasetamol dışı nedenlere bağlı akut karaciğer yetmezliği olgularında kullanılır.

Bu kriterler, akut karaciğer yetmezliği olan hastaların prognozunu öngörmede ve transplant merkezine erken sevk kararını belirlemede klinik pratikte en yaygın kullanılan değerlendirme sistemlerinden biridir.

1) Parasetamol (asetaminofen) ilişkili akut karaciğer yetmezliği

Aşağıdaki kriterlerden biri varsa acil karaciğer transplantasyonu endikasyonu düşünülür.

Tek başına yeterli kriter

• Arteriyel pH < 7.30 (resüsitasyona rağmen)

Veya aşağıdaki üç kriter birlikte

• INR > 6.5
• Kreatinin > 3.4 mg/dL
• Grade III–IV hepatik ensefalopati

2) Parasetamol dışı akut karaciğer yetmezliği

Aşağıdaki kriterlerden biri varsa transplantasyon düşünülmelidir.

Tek başına yeterli kriter

• INR > 6.5

Veya aşağıdaki kriterlerden en az 3 tanesi

• Yaş <10 veya >40
• Etiyoloji: non-A, non-B hepatit, ilaç reaksiyonu
• Sarılık ile ensefalopati arasındaki sürenin >7 gün olması
• INR > 3.5
• Bilirubin > 17.5 mg/dL

Soru

İlaç listeleri

Yalnızca parasetamol içeren tabletler:
Minoset, Panadol, Tamol, Tylol, Parol, Calpol, Paranox, Vermidon, Setamol, Volpan, Termacet, Deminofen, Seskamol, Parasedol.

Kombine tabletler:
Coldeks, Comax, Contex, Corsal, Doladamon, Dorsilon, Forza, Geralgine, Gribex, Kataprin, Katarin, Kongest, Kuiflex, Oledro, Tamifen, Termalgine, Theraflu, Wintus.

KAYNAKLAR

• Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, et al. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 11th ed. McGraw-Hill Education; 2019.
• Tintinalli JE, Ma O, Yealy DM, et al. Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. 8th ed. McGraw-Hill Education; 2016. Section 15 Toxicology Chapter 190 Acetaminophen.
• Agrawal S, Khazaeni B. Acetaminophen Toxicity. StatPearls Publishing; 2023.
• Duran L, Ocak T, Gökdemir MT, et al. Parasetamol Zehirlenmesinde İntravenöz N-Asetil Sistein Kullanımı. Journal of Academic Emergency Medicine (JAEM). 2011;10:145-147.

İigili Yazı

N-Asetil Sistein (NAC) Uygulama Akıl Kartı ve Tedavi Protokolü