Parasetamol Zehirlenmesi

Parasetamol (N-asetil-p-aminofenol, Asetaminofen, APAP), 1877 yılında Amerika’da keşfedilmiş ve 1947’den itibaren kullanılmaya başlanmıştır. 1960 yılından itibaren dünya genelinde en çok kullanılan analjezik ve antipiretik ajan olarak kabul edilmektedir. Türkiye’de 300’den fazla ilaç preparatının içinde bulunmaktadır. Parasetamol intoksikasyonu, istemli ilaç alımları arasında en sık görülen durumdur. Avrupa ve Amerika’da karaciğer yetmezliklerinin en yaygın nedeni olup, dünya çapında karaciğer naklinin ikinci, ABD’de ise birinci en yaygın nedenidir. ABD’de her yıl parasetamol kaynaklı 56.000 acil servis başvurusu, 2.600 hastane yatışı ve 500 ölüm gerçekleşmektedir. Bu vakaların %50’si istem dışı doz aşımına bağlıdır. Haftalık olarak 60 milyondan fazla Amerikalı parasetamol kullanmaktadır ve birçok kişi bu maddenin kombine ilaç ürünlerinde bulunduğunun farkında değildir. Parasetamolün yaygın kullanımı, bilinçsiz tüketimin ciddi toksisite riskleri oluşturduğunu göstermektedir.

Parasetamol toksisitesi, ilacın normal metabolik yollarının doygunluğa ulaşması ve bunun sonucunda toksik bir ara ürün olan N-asetil-p-benzoquinonimin (NAPQI) birikimi ile ilişkilidir.

Parasetamolün GİS emilimi hızlıdır. Oral alımdan 90-120 dakika sonra serumdaki seviyesi pik yapar. Mide boşalması gecikirse 4 saatten daha uzun bir zamanı bulabilir. Çoklu ilaç alımlarında (opiatlar, antikolinerjiklerle beraber kullanıldığı durumlarda) yarılanma ömrü 2-4 saate uzayabilir. Karaciğer toksitesinde yarı ömrü ayrıca artabilir. Aşağıda toksisite mekanizması detaylandırılmıştır:

1. Normal Metabolizma:
   • Parasetamol, karaciğerde büyük oranda sülfasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir ve zararsız şekilde böbreklerden atılır.
   • Küçük bir kısmı ise sitokrom P450 enzim sistemi (özellikle CYP2E1 ve CYP3A4) tarafından metabolize edilerek NAPQI’ye dönüştürülür.
2. NAPQI’nin Detoksifikasyonu:
   • Normalde NAPQI, karaciğerde glutatyon (GSH) ile konjüge edilerek zararsız ürünlere dönüştürülür ve vücuttan atılır.
3. Doz Aşımı Durumu:
   • Yüksek dozlarda parasetamol alımı, sülfasyon ve glukuronidasyon yollarını doyuma ulaştırır.
   • Bu durumda daha fazla parasetamol, P450 enzim sistemi tarafından NAPQI’ye metabolize edilir.
   • Artan NAPQI seviyeleri, mevcut glutatyon rezervlerini tüketir.
4. Hepatoselüler Hasar:
   • Glutatyonun tükenmesiyle, serbest NAPQI karaciğer hücre proteinleriyle bağlanır ve oksidatif stres oluşur.
   • Bu bağlanma, karaciğer hücre membranlarının yapısal bütünlüğünü bozar ve hepatoselüler nekroza yol açar.
   • Hepatositlerden salınan sitokinlerle sekonder hasara yol açar ve santral hepatik nekroz görülür. Oluşan hepatotoksisite geri dönüşümsüzdür.
   • Zamanla, karaciğer yetmezliği ve ciddi vakalarda çoklu organ yetmezliği gelişebilir.
5. Etkilenen Organlar:
   • Karaciğer: En büyük hasar burada meydana gelir.
   • Böbrekler: Oksidatif stres ve protein bağlanması yoluyla böbrek hasarı oluşabilir.

Parasetamol toksisitesi, glutatyon rezervlerinin tükenmesi ve NAPQI’nin karaciğer hücrelerine toksik etkisi nedeniyle gelişir. Bu durum, toksisitenin ilerlemesini durdurmak için glutatyon seviyelerini artıran N-asetilsistein (NAC) gibi tedavi ajanlarının önemini ortaya koyar. NAC, NAPQI’nin nötralize edilmesine ve karaciğer hücrelerinin korunmasına yardımcı olur.

Hepatotoksisiteyi:

• APAP düzeyi,
• Sitokrom aktivitesi (kronik alkol alımı),
• Glukronidasyon ve sülfasyon kapasitesi (doygunluğu),
• Glutatyon düzeyi,
• Alkol kullanımı,
• Sigara kullanımı,
• Genetik özellikler,
• Kronik karaciğer hastalıkları,
• Yaş,
• Beslenme durumu

gibi faktörler etkiler.

Toksik Doz    

1. Akut Doz Aşımı:
   • 6 yaş üstü çocuklar ve yetişkinler:
     Bir defada 10 gram (20 tablet) veya 200 mg/kg‘dan fazla alınması ciddi karaciğer toksisitesi riski oluşturur.
   • 6 yaş altı çocuklar:
     Bir defada 200 mg/kg ve üzeri dozlar akut zehirlenmeye neden olabilir.
2. Sürekli Kullanımda Zehirlenme:
   • 6 yaş altı çocuklar:
     72 saatten uzun süreyle 100 mg/kg‘dan fazla alınması toksisiteye yol açabilir.
   • 6 yaş üstü çocuklar ve yetişkinler:
     48 saatten uzun süreyle 6 gram veya 150 mg/kg‘dan fazla alınması toksisiteye neden olabilir.
3. Alkol Kullanımı ve Toksisite Riski:
   • Düzenli alkol kullanan hastalarda toksisite dozu daha düşük seviyelere inmektedir.
   • Bu hastalarda günlük 4 gram veya 100 mg/kg alımı akut toksisiteye neden olabilir.
4. Bebek ve Çocuklarda Zehirlenme:
   • Bebeklerde ve çocuklarda dozlama hataları, parasetamol zehirlenmelerine yol açabilmektedir.
   • Özellikle, ailelerin ateş ve soğuk algınlığı durumlarında sadece parasetamol içeren ilaçlar ile kombine preparatları birlikte kullanması bu riski artırmaktadır.

Parasetamol, doğru dozlarda güvenli bir ilaç olmasına rağmen, belirtilen dozların aşılması ciddi toksisite riski taşır. Özellikle çocuklar, alkol kullananlar ve sürekli kullanım durumunda dikkatli olunmalıdır. Aileler, ilaçların kombinasyonları ve dozaj konusunda bilgilendirilmelidir.

Parasetamol toksitesinde belirti ve bulgular genelde 4 evrede incelenmektedir. Hastalar sağlık ekiplerine başvurduklarında asemptomatik olabilirler.

Parasetamol Toksisitesi Belirti ve Bulguları

1. Evre:

• Asemptomatik olabilirler.
• Belirtiler: Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma görülebilir.

2. Evre:

• Belirtiler: Evre 1 bulgularına veya bu bulgularda iyileşmeye ek olarak karın sağ üst kadranında ağrı ortaya çıkar.
• Laboratuvar Bulguları: Karaciğer enzimlerinde bozulma başlar, karaciğer yetmezliği bulguları görülmeye başlar, bilirubin seviyesinde artış olur.
• Diğer Bulgular: Böbrek yetmezliği belirtileri ortaya çıkar.

3. Evre:

• Belirtiler: Sarılık ve bilirubin seviyesinde artış devam eder.
• Ciddi Komplikasyonlar: Ensefalopati, anüri (idrar yapamama) görülür.

4. Evre:

• Sonuç: Hepatik koma ve organ yetmezliğine bağlı ölümler veya hastada iyileşme görülebilir.

Karaciğer fonkisyon testleri 2 hafta içindeki mortaliteyi belirler. Tam iyileşme 3 ayı bulabilir. Kronik karaciğer disfonksiyonu beklenmez. Eğer ciddi karaciğer hasarı gelişirse %50’den fazla olasılıkla akut böbrek yetmezliği de gelişir. Bu yüzden hepatorenal sendrom açısından dikkatli olunmalıdır. Akut N-AsetilSistein (NAC) tedavisinin böbrek üzerine tedavi edici etkisi yoktur. Genellikle 1-4 hafta içerisinde kendiliğinden iyileşir.

• Öykü ve serum parasetamol düzeyi ölçümü ile konur.
• Kan örneği, parasetamol alımından en az 4 saat sonra alınmalıdır. Bu düzey, karaciğer hasarı riskini öngörmek için kullanılır.
• Serum düzeyi 200 mikrogram/mL’nin üzerindeyse karaciğer hasarı riski yüksektir.
• Kronik zehirlenmeler veya parasetamol alımından sonra 24 saatten uzun süre geçtiyse, değerlendirme yapılamaz.

• Parasetamol alımından sonraki 24-48 saat içinde:
  • Transaminaz (ALT ve AST) düzeylerinin 1000 IU/L’yi aşması karaciğer hasarını gösterir.
  • Protrombin zamanı uzar.
  • Serum bilirubin ve kreatinin düzeyleri yükselir.

İlaç Düzeyi Ölçümü:

• Klinik Bulgular: Genellikle nonspesifiktir. Ancak akut toksisite komplikasyonları çok ciddi olduğu için, acil servise gelen ve parasetamol aldığı düşünülen her hastada ilaç düzeyi ölçülmelidir.
• Ekonomik Analiz: Çalışmalar, hepatik toksisite geliştikten sonraki masrafların, ilaç düzeyi ölçümü için yapılan testlere kıyasla çok daha yüksek olduğunu göstermektedir.
• Sonuç: Toksik dozda parasetamol aldığı düşünülen her hastada, serum düzeyi ölçülebiliyorsa mutlaka değerlendirilmelidir.

Nomogram Kullanımı:

Rumack-Matthew Nomogramı, retrospektif hasta verilerine dayanarak hazırlanmıştır ve yalnızca tek seferde alınan parasetamol dozlarında kullanılır.

• Nomogram, alımdan sonraki 4-24 saatlik süre hakkında bilgi verir.
• 4. saat parasetamol düzeyi, hepatotoksisite riskini belirlemek için kritiktir:
  • <150 mg/dL: Hepatotoksisite olasılığı düşüktür. Komplikasyonsuz iyileşme gözlenir.
  • 200 mg/dL:
    • %60 hepatotoksisite riski (ALT >1000 IU/L ile tanımlanır).
    • %1 renal yetmezlik riski.
    • %5 mortalite riski.
  • >200 mg/dL:
    • %90 hepatotoksisite riski.

Kısıtlamalar:

• Nomogram, kronik ve rekürren alımlarda veya parasetamol alımından 24 saatten uzun süre geçtiğinde faydalı değildir.

1. Olay Yeri Güvenliği:
   • Olay yeri güvenliği sağlanmalıdır.
   • Zehirlenme vakaları adli vaka niteliği taşıyabileceğinden, olay yerinin bütünlüğü bozulmamalıdır.
2. ABCDE Yaklaşımı:
   • A (Airway): Hava yolu açıklığı değerlendirilmelidir.
   • B (Breathing): Solunum yeterliliği kontrol edilmelidir.
   • C (Circulation): Dolaşım ve hemodinamik durum değerlendirilmelidir.
   • D (Disability): Bilinç durumu, Glasgow Koma Skalası (GKS) ile değerlendirilmelidir.
   • E (Exposure): Hastanın genel durumu ve zehirlenme ile ilişkili belirtiler incelenmelidir.
3. Yaşam Desteği:
   • Temel yaşam desteği (TYD) veya ileri yaşam desteği (İYD) gereksinimi değerlendirilmelidir.
   • Solunum yetersizliği durumlarında oksijen tedavisi başlatılmalıdır.
4. IV Erişim:
   • Hastaya intravenöz (IV) erişim sağlanmalıdır.
   • Normoglisemi durumlarında IV yol %0,9 NaCl ile açık tutulmalıdır.
5. Kan Şekeri Değerlendirilmesi:
   • Parmak ucundan kan şekeri (BS) ölçülmelidir.
   • Parasetamol intoksikasyonlarında hipoglisemi sık görülebilir.
   • Hipoglisemi tespit edilirse, uygun tedavi (örneğin IV dekstroz solüsyonu) uygulanmalıdır.
6. Monitörizasyon:
   • Hastanın:
     • Kardiyak monitörizasyonu,
     • Kan basıncı (KB),
     • SpO2 (oksijen satürasyonu) düzenli olarak takip edilmelidir.

Bu adımlar, parasetamol zehirlenmelerinde hastanın durumunu stabilize etmek ve ilerleyen tedavi sürecine hazırlık yapmak için kritik öneme sahiptir.

• 1. ABCDE Yaklaşımı:
     • Hasta, ABCDE protokolü ile değerlendirilmelidir.
     • A (Airway): Hava yolu açıklığı sağlanmalı ve kontrol edilmelidir.
     • B (Breathing): Solunum yeterliliği değerlendirilmeli, gerekiyorsa oksijen desteği başlanmalıdır.
     • C (Circulation): Dolaşım durumu ve hemodinami kontrol edilmelidir.
     • D (Disability): Bilinç durumu ve nörolojik değerlendirme yapılmalıdır.
     • E (Exposure): Zehirlenmeye yönelik belirtiler ve genel durum değerlendirilmelidir.
  2. Temel ve İleri Yaşam Desteği:
     • Temel Yaşam Desteği (TYD) veya İleri Yaşam Desteği (İYD) ihtiyacı belirlenmelidir.
  3. Oksijen Desteği:
     • Solunum sıkıntısı veya oksijen ihtiyacı olan hastalarda oksijen uygulanmalıdır.
  4. IV Erişim ve Sıvı Tedavisi:
     • IV erişim sağlanmalıdır.
     • Kan şekeri (BS) ölçümü yapılmalıdır:
       • Hipoglisemi varsa: Uygun hipoglisemi tedavisi (örneğin IV dekstroz) başlanmalıdır.
       • Normoglisemi varsa: IV yol %0,9 NaCl ile açık tutulmalıdır.
  5. Monitörizasyon:
     • Kardiyak monitörizasyon, kan basıncı (KB), ve SpO2 düzenli olarak takip edilmelidir.
  6. Mide İçeriğinin Boşaltılması:
     • Eğer ilaç alımı 1 saat içinde gerçekleşmişse, nazogastrik kateter yerleştirilerek mide içeriği boşaltılmalıdır.
  7. Aktif Kömür Uygulaması:
     • İlacın emilimini azaltmak amacıyla aktif kömür uygulanmalıdır (hastanın bilinç durumu ve hava yolu korunuyorsa).
  8. Hemodinami Takibi:
     • Hastanın hemodinamik durumu düzenli olarak izlenmelidir.
  9. Uygun Merkeze Transport:
     • Tedavinin devam ettirilebilmesi için hastanın uygun bir merkeze sevki sağlanmalıdır.

  Bu adımlar, parasetamol zehirlenmelerinde erken müdahale ve uygun tedavi planlaması için rehber niteliğindedir.

1. Gastrointestinal Sistem (GİS) Dekontaminasyonu:
   • Mümkün olan en kısa sürede aktif kömür uygulaması yapılır.
2. N-asetilsistein (NAC) Başlama:
   • Uygun zamanda oral veya IV NAC protokolü uygulanır.
3. Klinik Belirtilerin Gözlemi:
   • Hastanın vital bulguları ve klinik durumu yakından izlenir.
4. Destek Tedavi ve İzlem:
   • Gerektiğinde temel ve ileri yaşam desteği sağlanır.
   • Protrombin zamanı uzaması ve buna bağlı kas veya ven içi kanamalar varsa, K vitamini uygulanır.

İntoksikasyon Başlangıcından İtibaren Geçen Süreye Göre Yaklaşım

Hastanın Başvurusu <4 Saat İçinde:

• İlaç düzeyi için kan örneği gönder.
• GİS dekontaminasyonu uygula: Aktif kömür ile mide içeriği temizlenir.
• Düzeyin sonuçlanma süresi:
  • Sonuç 8 saat içinde alınabilecekse: Sonucu bekle ve Rumack-Matthew nomogramına göre değerlendirerek tedavi planla.
  • Sonuç 8 saat içinde alınamayacaksa: Beklemeden NAC tedavisine başla.

Hastanın Başvurusu 4-24 Saat İçinde:

• İlaç düzeyi için kan örneği gönder.
• Birlikte başka ilaç alımı olup olmadığını kontrol et.
• GİS dekontaminasyonu uygula: Aktif kömür ile.
• Düzeyin sonuçlanma süresi:
  • Sonuç 8 saat içinde alınabilecekse: Sonucu bekle ve nomograma göre değerlendir.
  • Sonuç 8 saat içinde alınamayacaksa: Oral veya IV NAC başla.

Hastanın Başvurusu >24 Saat İçinde:

• Laboratuvar tetkikleri iste:
  • Asetaminofen düzeyi
  • Bilirubin
  • Protrombin zamanı
  • Transaminaz düzeyleri (ALT/AST)
• NAC protokolüne hemen başla.
• Değerlendirme:
  • Asetaminofen düzeyi >10 µg/dL ve transaminazlar yüksek ise hepatik toksisite olasılığı vardır.

N-asetilsistein (NAC) Kullanımı ve Etkinliği:

• Spesifik antidot: Parasetamol intoksikasyonlarında kullanılan N-acetylcysteine (NAC), en etkili tedavi yöntemidir.
• Erken uygulama: Parasetamol alındıktan sonraki 8-10 saat içinde NAC verilirse, hepatotoksisiteyi önlemede etkinliği %100’e yakındır.
• Etkisi: NAC, toksik metabolit NAPQI‘nin karaciğer makromoleküllerine bağlanmasını engeller. Ayrıca:
  • Glutatyon depolarını yeniler.
  • Sülfat konjugasyonunu artırır.
  • Mikrosirküler kan akımını ve doku oksijenlenmesini artırır.
  • Antioksidan etkisiyle nötrofil infiltrasyonunu azaltır ve hepatik nekrozu önler.

Parasetamol Dozunun Belirlenmesi:

• Hasta öyküsü: Hastadan alınan bilgi doğrultusunda kaç tablet ya da ne kadar parasetamol alındığı öğrenilmelidir.
• Olay mahalli: Etrafta bulunan ilaç kutuları ve kullanılmış paketler toplanmalı ve değerlendirilmelidir.
• Kombine ilaçlar: Parasetamol içeren kombine ilaçlar (ör. soğuk algınlığı ilaçları) sorgulanmalı ve toplam doza dahil edilmelidir.

Hastane Öncesi Tedavi:

• Destekleyici tedavi: Hayati fonksiyonları destekleyici ve koruyucu önlemler alınmalıdır.
• Oral NAC verilmesi:
  • Ağız yoluyla verilen NAC, hastanın kusması durumunda (1 saat içinde) doz tekrarlanmalıdır.
  • Kusmayı önlemek için:
    • IV metoklopramid (0,5-1 mg/kg)
    • veya ondansetron (0,15 mg/kg) uygulanabilir.
  • Kusma sürerse: NAC, nazogastrik tüp ile verilmelidir.

NAC tedavisi ile ilgili detaylı bilgiye buradan erişebilirsiniz.

Aktif kömür ile birlikte versem olur mu?

Aktif kömür oral alımdan sonraki 4 saat içinde verilmelidir, 4 saati aşan durumlarda bir yararı gösterilmemiştir. Asetilsistein aktif kömür tarafından emilse de aktif kömür uygulamasının, asetilsisteinin klinik etkisini inhibe ettiğini gösteren kanıt yoktur. Ancak oral ya da IV NAC’ın ilk dozu ile aktif kömür 1-2 saatlik ara ile uygulanırsa, etkileşim minimalize edilebilir.

IV NAC Tedavisi

1. 1. saatte 200 ml %5 dekstroz içine 150 mg/kg’dan 15-60 dakikada gidecek şekilde  yükleme yapılır.
2. 500 ml %5 dekstroz içine 50 mg/kg’dan 4 saatlik infüzyona geçilir.
3. 1000 ml %5 dekstroz içine 100 mg/kg’dan 16 saatlik infüzyon yapılır.

IV NAC Mı Yoksa Oral NAC Mı?

Oral NAC tedavisi

• Anaflaksi gibi ciddi yan etkilerin görülmemesi,
• Etkin kan konsantrasyonuna geç ulaşması,
• Sık aralıklarla yüksek dozda uygulaması gerektirmesi sebebiyle hastada uyum sorunları olması,
• Bilinci kapalı hastada aspirasyon riski oluşturabilmesi,
• Ciddi bulantı kusmaya sebep olabilmesi

IV NAC tedavisi

• Kısa zamanda yüksek kan konsantrasyonuna ulaşması,
• Tedavi süresinin kısa olması,
• Hasta uyumunun daha iyi olması,
• Bilinci kapalı hastada uygulanabilmesi,
• Ürtikeryal reaksiyon, anaflaksi riski olması,
• Hastanede daha az kalış ve maliyetlerde azalma

Yalnızca Parasetamol İçeren Tabletler

1. Minoset 500 mg 20 Tablet
2. Panadol 500 mg 24 Film Tablet
3. Tamol 500 mg 20 Tablet
4. Tylol 500 mg 20 Tablet
5. Parol 500 mg 30 Tablet
6. Calpol 500 mg 30 Tablet
7. Paranox 500 mg 20 Tablet
8. Vermidon 500 mg 20 Tablet
9. Panadol Actifast 500 mg 20 Film Tablet
10. Setamol 500 mg 20 Tablet
11. Volpan 500 mg 20 Tablet
12. Termacet 500 mg 20 Film Tablet
13. Deminofen 500 mg 20 Tablet
14. Seskamol 500 mg 10 Tablet
15. Parasedol 500 mg 20 Tablet

Parasetamol İçeren Kombine Tabletler

1. Coldeks
2. Comax
3. Contex
4. Corsal
5. Doladamon
6. Dorsilon
7. Forza
8. Geralgine
9. Gribex
10. Kataprin
11. Katarin
12. Kongest
13. Kuiflex
14. Minoset
15. Oledro
16. Panadol
17. Paranox
18. Tamifen
19. Termacet
20. Termalgine
21. Theraflu
22. Tylol
23. Vermidon
24. Wintus

• Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 8th edition Section 15 Toxicology Chapter 190 Acetaminophen Oliver L. Hung Lewis S. Nelson
• S.B Duffull, G.K Isbıster. Predicting the requirement for N-acetylcysteine in paracetamol poisoning from reported dose. Clinical Toxicology 2013
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549855/
• Duran ve ark. Parasetamol Zehirlenmesinde İntravenöz N-Asetil Sistein JAEM 2011: 145-7
• http://file.atuder.org.tr/_atuder.org/fileUpload/OjFRpiQgbI5Z.pdf
• http://file.atuder.org.tr/_atuder.org/fileUpload/Cx9s9rKqhZ4h.pdf
• http://tatdtoksikoloji.org/haber/n-asetil-sistein-kullanimi-yalniz-parasetamol-zehirlenmeleri-ile-sinirli-degildir.

N-Asetil Sistein (NAC) Uygulama Akıl Kartı