Uygunsuz Antidiüretik Hormon (ADH) Salınımı Sendromu (SIADH), su dengesini bozan ve kandaki sodyum düzeyinin düşmesine (hiponatremi) yol açan bir klinik tablodur. Bu sendromda, ADH hormonu baskılanması gerekirken aşırı şekilde salınır ya da etkisi uygunsuz şekilde devam eder. ADH salınımı, hipofiz bezinden ya da hipofiz dışı kaynaklardan olabilir.
SIADH ilk olarak 1967 yılında, William Schwartz ve Frederic Bartter tarafından akciğer kanseri olan iki hastada tanımlanmıştır. Bu araştırmacılar, SIADH tanısı için hâlâ geçerliliğini koruyan klasik Schwartz-Bartter kriterlerini geliştirmiştir.
SIADH’de suyun böbrekler yoluyla yeterince atılamaması nedeniyle vücutta sıvı birikir. Bu durum, genellikle normal sıvı hacmi (övolemi) ya da hafif sıvı fazlalığı (hipervolemi) ile birlikte seyreden hiponatremi ile karakterizedir.
SIADH en sık olarak vücudun başka bir yerindeki bir hastalık sürecine ikincil olarak gelişir. Kalıtsal SIADH, diğer adıyla nefrojenik SIADH, böbreklerdeki vazopressin 2 (V2) reseptörlerindeki kazanç fonksiyonlu (gain-of-function) bir mutasyona bağlı olarak gelişmektedir.
Santral sinir sistemi bozuklukları:
Herhangi bir santral sinir sistemi (SSS) anormalliği, hipofiz bezinden ADH salınımını artırabilir ve SIADH’ye yol açabilir. Bu durumlar arasında inme, beyin kanaması, enfeksiyonlar, kafa travması, psikiyatrik hastalıklar ve psikotik bozukluklar yer alır.
Maligniteler:
Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC), ektopik ADH üretimine en sık neden olan tümördür. Daha nadiren akciğer dışı küçük hücreli karsinomlar, baş-boyun kanserleri ve olfaktör nöroblastomlar da ektopik ADH salınımına yol açabilir.
İlaçlar:
SIADH ile ilişkili birçok ilaç, ADH’nin salınımını veya etkisini artırarak etki eder. En sık suçlanan ilaçlar arasında karbamazepin, oksarbazepin, klorpropamid, siklofosfamid ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) yer alır.
- Karbamazepin ve oksarbazepin, böbreklerin ADH’ye duyarlılığını artırarak etki gösterir.
- Klorpropamid, toplayıcı tübüllerdeki V2 reseptörlerinin sayısını artırır.
- Yüksek doz IV siklofosfamid, hemorajik sistit önlenmesi amacıyla sıvı yüklemesiyle birlikte verildiğinden, bu hastalarda ciddi ve potansiyel olarak ölümcül hiponatremiye yol açabilir.
- SSRI’lar, tam mekanizması bilinmemekle birlikte ADH etkisini artırarak SIADH’ye neden olabilir ve bu durum özellikle 65 yaş üzeri bireylerde daha sık görülür.
- “Ecstasy” (metilendioksimetamfetamin) adlı eğlence amacıyla kullanılan madde, doğrudan ADH salınımını uyarır ve aynı zamanda susuzluk hissini artırarak hiponatreminin derinleşmesine yol açar.
- Daha nadiren non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), opioidler, interferonlar, metotreksat, vinkristin, vinblastin, siprofloksasin, haloperidol ve yüksek doz imatinib de SIADH ile ilişkilendirilmiştir.
Cerrahi:
Cerrahi işlemler sıklıkla ADH salınımında artışa neden olur. Bu durumun, muhtemelen ağrıya bağlı afferent uyarılar yoluyla gerçekleştiği düşünülmektedir.
Pulmoner hastalıklar:
Özellikle pnömoni (viral, bakteriyel veya tüberküloz), mekanizması tam bilinmemekle birlikte SIADH’ye yol açabilir. Daha nadiren astım, atelektazi, akut solunum yetmezliği ve pnömotoraks gibi durumlarda da benzer bir tablo görülebilir.
Hormon eksiklikleri:
Hipopitüitarizm ve hipotiroidi, hiponatremi ile birlikte SIADH benzeri bir tabloya neden olabilir. Bu tür vakalar, hormon replasman tedavisiyle düzeltilebilir.
Hormon uygulamaları: Dışarıdan verilen bazı hormonlar da SIADH’ye neden olabilir. Örneğin, vazopressin (gastrointestinal kanamayı kontrol etmek için), desmopressin – dDAVP (von Willebrand hastalığı, hemofili veya trombosit disfonksiyonu için) ve oksitosin (doğumu başlatmak için) gibi hormonlar vazopressin-2 (V2) reseptörlerini uyararak antidiüretik etki gösterir ve SIADH gelişimine yol açabilir.
HIV enfeksiyonu:
HIV enfeksiyonunda, ister AIDS aşamasında ister erken dönemde olsun, hiponatremi yaygın bir laboratuvar bulgusudur. Bu durum SIADH’ye bağlı olabileceği gibi, adrenal yetmezlik ya da gastrointestinal sıvı kayıpları gibi nedenlerle oluşan hacim kaybına da bağlı olabilir. Ayrıca, Pneumocystis carinii gibi organizmaların neden olduğu zatürre ve oportunistik enfeksiyonların yol açtığı SSS tutulumları da SIADH’ye katkıda bulunabilir.
Kalıtsal SIADH:
Böbreklerdeki V2 reseptörlerini kodlayan gende görülen X kromozomu kaynaklı kazanç fonksiyonlu mutasyon, kalıtsal SIADH’den sorumludur. Bu mutasyon, V2 reseptörlerinin sürekli aktif halde kalmasına neden olur ve aşırı su geri emilimiyle sonuçlanır. Bu hastalarda oluşan hiponatremi, vazopressin reseptör antagonistlerine dirençlidir.
SIADH sıklığı yaşla birlikte artar, ancak son zamanlarda çocuklarda da SIADH görülme sıklığının arttığı bildirilmiştir. Çocuklar ve yaşlı bireyler, özellikle pnömoni veya menenjit gibi solunum yolu ya da santral sinir sistemi enfeksiyonları nedeniyle hastaneye yattıklarında, hiponatremi geliştirmeye daha yatkındır. Ayrıca, hipotonik sıvı verilmesi, kullanılan ilaçlar ve vücudun strese verdiği yanıt nedeniyle, hastanede yatan ve ameliyat sonrası dönemdeki hastalarda SIADH daha sık görülmektedir.
ADH (antidiüretik hormon), diğer adıyla arjinin vazopressin, hipotalamusta sentezlenir ve hipofiz sapı aracılığıyla arka hipofiz bezinde depolanır. ADH’nin temel görevi osmoregülasyon, yani vücuttaki sıvıların osmotik dengesinin sağlanmasıdır. Ancak etkili dolaşım hacminde ciddi azalma olduğunda, ADH’nin görevi hacim regülasyonuna kayar; bu durum, plazma osmolalitesi veya tonisitesi pahasına gerçekleşebilir.
“Plazma osmolalitesi”, “etkili plazma osmolalitesi” ya da “plazma tonisitesi”nden ayırt edilmelidir. Tonisite, hücre zarından serbestçe geçemeyen etkili osmollerin (özellikle sodyum gibi) ekstrasellüler sıvıdaki (ECF) miktarına bağlıdır. Glikoz ve üre de plazma osmolalitesini artırır; ancak bunlar hücre zarından serbestçe geçtikleri için etkili osmoller değildirler ve tonisiteyi korumada rol oynamazlar.
Osmoregülasyon
ADH’nin en önemli ve birincil görevi, plazma tonisitesini su dengesi yoluyla korumaktır. Hipotalamustaki osmoreseptörler, etkili plazma osmolalitesindeki değişiklikleri algılar.
- Tonisite azaldığında, ADH salınımı baskılanır ve su tutulumu engellenir.
- Tonisite arttığında, ADH salınır ve böbreklerdeki kortikal ve medüller toplayıcı tübül hücrelerinin lüminal yüzeyinde bulunan V2 reseptörleri üzerinden etki eder.
ADH etkisiyle, tübül hücrelerinde daha önceden oluşmuş olan sitoplazmik veziküller, aquaporin-2 su kanalları oluşturmak üzere hücre zarına taşınır. Bu kanallar yoluyla, konsantrasyon farkı doğrultusunda su geri emilir. Su geri emildikten sonra bu kanallar endositoz yoluyla hücre zarından alınır ve tekrar sitoplazmaya döner.
Osmoreseptörler oldukça hassastır ve plazma tonisitesindeki %1’lik değişikliklere bile yanıt verebilir.
İnsanlarda ADH salınımı için osmotik eşik, yaklaşık 280–290 mOsmol/kg’dır. Bu seviyenin altında dolaşımda çok az ADH bulunur ve idrar maksimum seyreltilmiş hâlde olur (osmolalite <100 mOsmol/kg). Bu eşik değerin üzerinde ise ADH salınımı doğrusal şekilde artar. Sistem o kadar etkilidir ki, su alımı büyük oranda değişse bile plazma osmolalitesi genellikle yalnızca %1–2 oranında dalgalanır.
SIADH’li hastalarda, plazma osmolalitesi düşük ya da hiponatremi olmasına rağmen ADH düzeyi yüksek kalır. Bu da aşırı su emilimiyle birlikte kan hacminin normal ya da yüksek kalmasına yol açar.
Hacim Regülasyonu
Kan basıncında ani bir düşüş, osmoreseptörler değil, “hacim reseptörleri” tarafından algılanır ve bu da ADH salınımını tetikler. Aynı zamanda renin ve epinefrin gibi diğer hormonlar da salınır. Bu süreç, böbreklerden serbest su geri emilimini artırır ve bu da hiponatremi ile birlikte etkili ECF osmolalitesinde azalmaya neden olabilir.
Bu durumda, esas öncelik osmolalite değil, kan hacmini korumak olur. Bu etki özellikle karaciğer hastalığı veya kalp hastalığı olan bireylerde daha belirgindir ve bu hastalarda gelişen hiponatremi, kötü prognozun doğrudan göstergesi olarak kabul edilir.
SIADH’nin belirtileri, hiponatremi ve ekstrasellüler sıvı (ECF) osmolalitesinin azalmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Bu durum, suyun hücre içine geçmesine neden olur ve sonuçta beyin ödemi (serebral ödem) gelişebilir. Gelişen belirti ve bulgular, hiponatreminin şiddetine, gelişim hızına ve oluşan beyin ödeminin derecesine göre değişir.
Akut Hiponatremi Belirtileri
Akut hiponatremide en erken belirtiler:
- Bulantı
- Halsizlik
Bu belirtiler genellikle serum sodyum düzeyi 125–130 mEq/L’nin altına düştüğünde ortaya çıkar (normal aralık: 135–145 mEq/L).
Kusma, ciddi bir bulgu olup, durumu ağırlaştırabilir.
Sodyum düzeyi hızla ve belirgin şekilde düştüğünde:
- Baş ağrısı
- Letarji (uyuşukluk, aşırı halsizlik)
- Mental bulanıklık (obtundasyon)
- Nöbetler gelişebilir.
Serum sodyumu 115–120 mEq/L’nin altına düştüğünde, - Koma
- Solunum durması gibi yaşamı tehdit eden durumlar oluşabilir.
Not: Akut hiponatreminin neden olduğu beyin hasarı (ensefalopati) bazı durumlarda geri döndürülebilir. Ancak özellikle menopoz öncesi kadınlarda kalıcı nörolojik hasar ya da ölüm riski daha yüksektir.
Kronik Hiponatremi Belirtileri
Kronik hiponatremide beyin zamanla sıvı dengesine uyum sağlar, bu nedenle serum sodyumu 120 mmol/L’nin altında bile olsa hastalar semptomsuz olabilir. Ancak aşağıdaki gibi hafif ve belirsiz belirtiler görülebilir:
- Bulantı, kusma
- Yürüme bozuklukları
- Hafıza ve dikkat problemleri
- Yorgunluk, baş dönmesi
- Bilinç bulanıklığı
- Kas krampları
Bu belirtiler genellikle hafif olduğu için, öykü ve fizik muayene sırasında fark edilmeyebilir.
Serum sodyum düzeyi 120 mmol/L’nin altında olan hastaların yaklaşık %30’unda bulantı ve kusma görülür.
İdyopatik SIADH, özellikle 65 yaş üstü bireylerde daha sık görülür. Bu hastalarda hafif-orta düzeyde hiponatremi:
- düşme riskini artırabilir,
- yürüme bozukluklarına neden olabilir,
- kırık gelişimine katkıda bulunabilir.
Hasta Öyküsünde Dikkat Edilmesi Gerekenler
Hekim değerlendirmesi sırasında aşağıdaki durumlar mutlaka sorgulanmalıdır:
- Kafa travması
- Kronik ağrı öyküsü
- Sigara kullanımı
- Kilo kaybı
- Solunum sistemi yakınmaları
- Kullanılan ilaçlar
- Madde kullanımı (özellikle eroin ve ekstazi)
- Yukarıda belirtilen semptomların varlığı
Ayrıca:
- Aşırı sıvı alımının kaynağı,
- Durumun akut mu yoksa kronik mi olduğu da mutlaka değerlendirilmelidir.
Fizik Muayene
SIADH hastalarında genellikle övolemi (normal sıvı hacmi) görülür. Bu nedenle sıvı durumu dikkatle değerlendirilmelidir:
- Deri turgoru ve kan basıncı genellikle normaldir.
- Ağız mukozası nemlidir.
- Juguler venöz dolgunluk ve ödem genellikle yoktur.
→ Bu bulgular övolemiyi destekler.
Ayrıca:
- Nörolojik sistem muayenesi
- Akciğer muayenesi detaylı şekilde yapılmalıdır.
SIADH tanısı için en iyi tek bir test yoktur. Hastalar genellikle normal sıvı hacmiyle birlikte hiponatremi ile başvururlar. Schwartz ve Bartter, 1967 yılında günümüzde hâlâ geçerliliğini koruyan klinik tanı kriterlerini tanımlamıştır.
Schwartz ve Bartter klinik tanı kriterleri şunlardır:
- Serum sodyum düzeyinin 135 mEq/L’nin altında olması
- Serum osmolalitesinin 275 mOsm/kg’nin altında olması
- İdrar sodyumu düzeyinin 40 mEq/L’nin üzerinde olması (bu durum, böbrek toplayıcı tübüllerinden ADH aracılığıyla suyun geri emilmesine bağlıdır)
- İdrar osmolalitesinin 100 mOsm/kg’nin üzerinde olması
- Hacim kaybına dair klinik bulguların olmaması (normal deri turgoru, normal kan basıncı gibi)
- Hiponatreminin başka nedenlerinin olmaması (adrenal yetmezlik, hipotiroidi, kalp yetmezliği, hipofiz yetmezliği, tuz kaybettiren böbrek hastalıkları, karaciğer hastalığı, böbreklerden su atılımını bozan ilaçlar gibi)
- Hiponatreminin sıvı kısıtlaması ile düzelmesi
Pseudohiponatremi nedenleri olan hiperglisemi ve üremiyi dışlamak amacıyla böbrek fonksiyon testleri ve rastgele kan şekeri testi yapılmalıdır.
SIADH tanısı için yapılması gereken başlıca testler şunlardır:
- Serum osmolalitesi ve serum sodyum düzeyi
- İdrar sodyum konsantrasyonu ve osmolalitesi
- Böbrek fonksiyon testleri (BUN ve kreatinin)
- Serum potasyum (K⁺), bikarbonat ve klorür düzeyleri
- Kan şekeri
- Tiroid fonksiyon testleri
- Serum kortizol düzeyi (Yatan hastalarda)
- Açlık lipid profili (Yatan hastalarda)
- Karaciğer fonksiyon testleri
SIADH tanısı konmadan önce mutlaka hipotiroidi ve adrenal yetmezlik dışlanmalıdır. Ayrıca, hastanın tıbbi öyküsüne göre altta yatan nedenleri ortaya koymak için ek testler yapılmalıdır.
Uzun süreli sigara kullanımı, kilo kaybı ya da solunum sistemi ile ilgili semptomları olan hastalarda, küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) açısından değerlendirme yapılmalı; bu hastalara akciğer grafisi ve gerekirse bilgisayarlı tomografi (BT) çekilmelidir.
SIADH’nin ayırıcı tanısında, hiponatremiyle sonuçlanan tüm nedenler göz önünde bulundurulmalıdır.
Eğer serum osmolalitesi düşük ve idrar osmolalitesi >100 mOsm/kg ise, hastanın volüm durumu değerlendirilmelidir. Buna göre olası nedenler şu şekilde sınıflandırılır:
- Övolemi (normal sıvı hacmi) → SIADH
- Hipervolemi (artmış sıvı hacmi) → Kalp yetmezliği, siroz
- Hipovolemi (azalmış sıvı hacmi) → Kusma, ishal
SIADH tedavisinde temel hedef, düzeltilmiş sodyum düzeyini normale getirmek ve korumak ile birlikte altta yatan nedenleri (örneğin hipotiroidi, akciğer veya SSS enfeksiyonları) tedavi etmektir. Hedef sodyum düzeyi genellikle 130 mEq/L’nin üzerine çıkmaktır.
Tedavi yaklaşımı, hastanın başvuru anındaki belirti şiddetine göre belirlenir.
- Hafif ama hızlı sodyum düşüşü, deliryum, konfüzyon ve nöbet gibi ağır belirtilere neden olabilir.
- Buna karşın, kronik ve belirgin hiponatremi (sodyum <125 mEq/L), hafif belirtilerle seyredebilir veya semptomsuz olabilir.
Bu nedenle:
???? Hafif-orta düzeyde semptomu olan hastalarda ana tedavi yaklaşımları:
- Günlük su alımının kısıtlanmasıdır (800 mL/gün’ün altı hedeflenir).
- Hiponatremi devam ederse, oral tuz tabletleri veya intravenöz salin verilebilir.
- Ayrıca, furosemid gibi loop diüretikler (örneğin 20 mg günde 2 kez) tuz tabletlerine eklenebilir. Bu, özellikle idrar osmolalitesi serum osmolalitesinden çok yüksek (>500 mOsm/kg) olan hastalarda, idrar konsantrasyonunu düşürüp su atılımını artırır.
Sodyumun Doğru Şekilde Düzeltilmesi
- SIADH’li hastalarda idrar osmolalitesi genellikle serum osmolalitesinin 2 katıdır (>500 mOsm/kg).
- Bu nedenle, sodyumu düzeltmek için verilecek sıvının osmolalitesi, idrar osmolalitesinden daha yüksek olmalıdır.
- İzotonik salin bu hastalarda hiponatreminin düzeltilmesinde yetersiz kalabilir hatta durumu kötüleştirebilir.
- Bu nedenle hipertonik salin (örneğin %3 NaCl, osmolalite: 513 mOsm/kg) gibi idrar elektrolit konsantrasyonundan daha yüksek yoğunlukta bir sıvı tercih edilmelidir.
???? Sodyum düzeltme hızı çok önemlidir:
- 24 saatte 8 mEq/L’den fazla artmamalı,
- Saatte 0.5–1 mEq/L’yi geçmemelidir.
- Daha hızlı düzeltme, santral sinir sisteminde osmotik demiyelinizasyon sendromuna (örneğin locked-in sendromu, kuadripleji) yol açarak ölümcül komplikasyonlara neden olabilir.
Acil ve Ciddi Semptomlarda (nöbet, konfüzyon, deliryum):
- Bu hastalarda sadece sıvı kısıtlaması yetersizdir.
- Acil müdahale olarak ilk birkaç saat içinde hipertonik salin infüzyonu gereklidir.
- Başlangıçta %3 hipertonik salinden 100 mL bolus verilir.
- 2–3 saat içinde sodyum düzeyi kontrol edilir, gerekirse tekrar doz uygulanır ancak düzeltme çok hızlı olmamalıdır.
- Bu gibi durumlarda ilk saatlerde 3–4 mEq/L düzeyinde sodyum artışı kabul edilebilir.
- Hastanın mental durumu düzelmezse, 100 mL hipertonik salin bolusları, benzer şekilde tekrarlanabilir.
Vazopressin Reseptör Antagonistleri
- Konivaptan (IV) ve tolvaptan (oral) gibi ilaçlar, şiddetli ve dirençli SIADH tedavisinde kullanılabilir.
- Bu ilaçlar, V2 reseptörlerini bloke ederek ADH’nin etkisini engeller ve serbest su atılımını artırarak hiponatreminin düzelmesini sağlar.
- Tolvaptan, hepatotoksiktir ve karaciğer hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır.
- İntravenöz konivaptan, özellikle hastanede yatan hastalarda hiponatreminin ve mental durumun düzeltilmesinde oldukça etkilidir.
Alternatif Tedaviler
- Lityum ve demeclocycline gibi ilaçlar da SIADH tedavisinde etkilidir.
- Ancak her iki ilaç da nefrotoksik olup çeşitli yan etkiler barındırdığı için, diğer tedaviler başarısız olduğunda düşünülmelidir.
SIADH’li hastaların prognozu, altta yatan nedene, şiddetli hiponatreminin etkilerine ve aşırı düzeltme riskine bağlıdır.
İlaçlara bağlı gelişen SIADH durumunda, sorumlu ilacın kesilmesiyle genellikle hızlı ve tam bir iyileşme sağlanır.
- Baş ağrısı
- Hafıza problemleri
- Depresyon
- Titreme
- Kas krampları
- Solunum yetmezliği
- Nöbetler
- Halüsinasyonlar
- Koma
- Ölüm
- https://turkjnephrol.org/Content/files/sayilar/335/115-131.pdf
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507777/
