Kardiyak Troponinlerin Klinik Önemi

İskemik kalp hastalığı tüm dünyada önde gelen ölüm nedenlerinden biri olmaya devam ettiğinden, akut koroner sendrom (AKS) geçirdiği düşünülen hastalarda hızlı ve doğru tanı konulması kritik önem taşımaktadır. Son yıllarda hastanelerimizde daha sık kullanılmaya başlanan yüksek hassasiyetli troponin (high-sensitivity troponin), geleneksel kardiyak biyobelirteçlere kıyasla akut göğüs ağrısı olan hastalarda tanısal doğruluğu artırdığı için vazgeçilmez bir test haline gelmiştir. Bu testler, potansiyel olarak gözden kaçırılan AKS tanılarının sayısını azaltırken, özgüllüğünün daha düşük olması nedeniyle AKS dışı birçok hastada da pozitif saptanabilmekte ve bu durum klinisyene tanısal zorluk yaratmaktadır.

Göğüs ağrısı hastalarında yüksek hassasiyetli kardiyak troponin (hs-cTn) testlerinin erken dönemde pozitif saptanması, hem prognoz hem de tedavinin yönlendirilmesi açısından önem taşır. Erken troponin pozitifliği, miyokard enfarktüsünün (MI) tanınması için gereken süreyi kısaltır ve erken tedavi ile miyokardiyal hasarın azaltılmasına katkı sağlar. Ancak troponin yüksekliğinin yalnızca akut koroner sendrom ile sınırlı olmadığı, başka birçok klinik durumla da ilişkili olabileceği akılda tutulmalıdır. AKS dışı troponin yüksekliği nedenleri konulu yazımıza buradan erişebilirsiniz.

Mekanizma

Kardiyak troponinler (cTn), aktin ve miyozinin kalsiyuma bağlı etkileşimini düzenleyerek miyokard kontraksiyonunda görev alan düzenleyici proteinlerdir ve cTn-T, cTn-I ve cTn-C olmak üzere üç alt formu vardır. Bu proteinlerin dokuya özgü birçok izoformu bulunmaktadır. cTn-C, düz kasta bulunan troponin izoformu ile aynı olduğundan kardiyak özgüllüğü yoktur. Buna karşılık cTn-T ve cTn-I, farklı genler tarafından kodlandıkları için iskelet kasındaki troponinlerden tamamen farklıdır.

Renal disfonksiyonlu hasta grubu dışında cTn-T ve cTn-I’in özgüllük ve duyarlılıkları benzerdir ve miyokard hasarı için oldukça yüksektir. Vena kava ve pulmoner venlerin tunika medyası, aort, trakea, bağırsak, idrar kesesi ve hatta iskelet kası gibi bölgelerde de bulunduğunu öne süren bazı çelişkili çalışmalar olsa da, bu biyobelirteçlerin miyokardiyal hasarı tanımlamada en yüksek özgüllüğe sahip olduğu genel olarak kabul edilmektedir.

Bu proteinler miyosit içinde hem sitozolik havuzda hem de kontraktil aparatta bulunur. Sitozolik havuzdaki cTn miktarı, kreatin kinaz-miyokard bandı (CK-MB) miktarı ile benzer düzeydedir. Ancak kontraktil aparatta da önemli miktarda cTn bulunduğu için miyokardın gramı başına cTn miktarı, CK-MB miktarının yaklaşık 13-15 katıdır. Bu durum, erken dönemde cTn duyarlılığının CK-MB’den daha yüksek olmasını ve 1 gramın altındaki miyokard doku hasarında bile periferik kanda CK-MB düzeyleri normalken cTn’nin yüksek bulunabilmesini açıklar. Bu nedenle hem ACC hem de ESC tarafından akut miyokard infarktüsü tanısında tercih edilmesi gereken biyokimyasal belirteç olarak önerilmektedir.

Sağlıklı bireylerde periferik kanda troponin düzeyleri düşüktür. Miyosit hasarı geliştiğinde ise erken dönemde sitozolik havuzdan, geç dönemde ise kontraktil aparattan perifere salınarak ölçülebilir seviyelere ulaşırlar. Bununla birlikte, miyokardiyal iskemi konusunda yüksek klinik şüphe varsa, kardiyak troponinin anlamlı ölçüde yüksek bulunması MI için güçlü bir göstergedir.

Normal troponinler (cTn-T, cTn-I)

Akut miyokard hasarı sonrası 2-4 saat içinde kan düzeyleri yükselir, 24 saatte zirveye ulaşır ve sonrasında yaklaşık 2-3 hafta boyunca yüksek seyredebilir. CK-MB’den farklı olarak uzun süre yüksek kalmasının nedeni, geç dönemde kontraktil yapıdan salınımın devam etmesidir.

Yüksek hassasiyetli kardiyak troponin (hs-cTn)

Günümüzde 5. nesil troponin ölçüm teknikleri kullanılmaktadır. Bu testler çok düşük troponin düzeylerini dahi saptayabilmektedir. Basitçe ifade etmek gerekirse, eskiden yaklaşık 10.000 nekroze hücre ile saptama yapılabilirken, artık yaklaşık 1.000 hücre nekrozu bile saptanabilmektedir. Yani high-sensitive troponin ölçümü ile 10-100 kat daha düşük troponin düzeyleri ölçülebilmekte, bu da AMI’nin daha hızlı tanınmasını sağlamaktadır. Ayrıca referans popülasyonda 99. persentilde bile düşük varyasyon katsayısı ile yüksek analitik kesinlik sunarlar.

Hs-cTn testleri kullanılmaya başlandığından bu yana troponin biyolojisine dair pek çok yeni bilgi ortaya konmuştur. Sağlıklı bireylerde dahi troponin seviyelerinde değişkenlik olduğu, erkeklerin kadınlardan daha yüksek değerlere sahip olduğu, sabah erken saatlerde hafif yüksek seyretmeye bağlı sirkadiyen değişkenlik bulunduğu ve yaşla birlikte değişim görüldüğü gösterilmiştir. Ayrıca sağlıklı bireylerle kronik böbrek yetmezliği ve diyabet gibi komorbiditeleri olan hastalar arasında da farklılık olduğu ortaya konmuştur.

Bizler için en önemli avantaj, bu testlerin kısa sürede AMI açısından daha yüksek negatif prediktif değere sahip olmalarıdır. Bu da hastaların acil serviste daha kısa kalış süresi ve daha düşük maliyet anlamına gelmektedir. Kalıcı ST-segment yükselmesi olmadan başvuran hastalarda akut koroner sendrom yönetimine ilişkin güncel ESC kılavuzuna göre, en iyi seçenek 0/1 saat algoritmasının veya 0/2 saat algoritmasının kullanılmasıdır. Bu yöntemler ile hasta yaklaşık %99 negatif prediktif değer (NPV) ile ekarte edilebilir. Pozitiflik açısından ise en az %70 pozitif prediktif değer (PPV) göstermektedir.

• Bu algoritmaların güvenilirliği ve etkinliği birçok büyük çalışmada kanıtlanmış olsa da; yaş, böbrek fonksiyon bozukluğu, cinsiyet ve göğüs ağrısının başlangıcından itibaren geçen süre gibi yorumlamayı etkileyebilecek çok sayıda faktör göz önünde bulundurulmalıdır. Bu algoritmalar yalnızca klinik değerlendirme ve EKG ile birlikte kullanılmalıdır. MI ekarte edilse bile, açık bir alternatif tanı yoksa klinik olasılığa göre elektif noninvaziv veya invaziv ileri testler gerekebilir. Bununla birlikte, “ekarte etme” veya “rule-in” için uygun olmayan hastalarda, 3. saatte üçüncü bir troponin ölçümü ve ekokardiyografi gerekir. Tekrarlayan göğüs ağrısı veya yüksek riskli hastalarda üçüncü ölçüm zorunludur.
• Hs-cTn ölçümü MI tanısı için gereken süreyi azaltmış olsa da, geç başvuran akut MI hastalarında karar verme süreci 6 saatten hatta 12 saatten daha uzun sürebilir. Erken başvurmayan hastalarda (semptom başlangıcı >2 saat), akut MI açısından düşük riskli hastaları belirlemek için tek bir düşük hs-cTn ölçümünün kullanılmasını destekleyen kapsamlı veriler vardır. Bu strateji, acil servis yoğunluğunu azaltabilir ve seçilmiş düşük riskli hastaların erken taburculuğunu kolaylaştırabilir. AHA/ACC 2021 kılavuzu, akut göğüs ağrısı, normal EKG ve acile başvurmadan en az 3 saat önce başlamış AKS düşündüren semptomları olan hastalarda, ilk ölçümde tespit sınırının altında olan tek bir hs-cTn konsantrasyonunun miyokardiyal hasarı dışlamak için makul olduğunu sınıf 2a öneri olarak belirtmiştir.
• Hs-cTn yorumlanmasındaki önemli sorunlardan biri, akut miyokardiyal hasarı kronik olarak yüksek bazal troponin seviyesi ile seyreden durumlardan ayırt etmenin zorluğudur. Çoğu zaman bu ayrım için yükselen ve/veya düşen bir paternin gösterilmesi gerekir. Dinamik değişim olmaması, klinisyeni troponin yüksekliği için alternatif nedenler aramaya yönlendirmelidir.
• Stabil anjinalı birçok hastada düşük troponin seviyeleri saptanabilmekte ve bu hastalarda yüksek troponin seviyeleri kötü sonuçlarla ilişkili bulunabilmektedir. Hs-cTn, AKS olmayan hastalarda da önem taşısa da, asemptomatik bireylerde koroner arter hastalığı taraması amacıyla rutin biyobelirteç veya görüntüleme testi kullanımı önerilmemektedir.
• AMI tanısında hs-cTnT ve hs-cTnI benzer doğruluğa sahiptir. Bununla birlikte bazı çalışmalarda hs-cTnT’nin uzun dönem mortaliteyi öngörmede daha iyi performans gösterdiği, bazı çalışmalarda ise hs-cTnI yükselmesinin bazı kardiyovasküler sonuçlarla daha güçlü ilişkili olduğu bildirilmiştir. Her iki troponin de kalp yetmezliği ve kardiyovasküler ölüm ile ilişkilidir. Ayrıca her iki troponin için de iskemik inme ile benzer ilişki bildirilmiştir.
• Yüksek hs-cTn değerlerinin NSTEMI’de artmış mortalite ile doğrusal korelasyon gösterdiği belirlenmiştir.
• AKS’nin yanı sıra hs-cTn’nin güvenilir bir prognostik biyobelirteç olduğu başka klinik durumlar da vardır. Akut pulmoner embolide hastaların yaklaşık %60’ı yüksek hs-cTn ile başvurur. Yüksek hs-cTnI veya hs-cTnT düzeyleri, hem seçilmemiş hastalarda hem de hemodinamik olarak stabil olanlarda artmış mortalite riski ile ilişkilidir. Ayrıca yüksek hs-cTn düzeyleri konjenital kalp hastalığı, enfektif endokardit, akut pnömoni, atriyal fibrilasyon, intrakraniyal kanama ve kalp yetmezliği olan hastalarda da iyi bir prognostik belirteçtir.
• İntrakraniyal kanaması olan hastalarda kardiyak troponin yükselmesinin mekanizması tam bilinmemekle birlikte, aşırı katekolamin salınımının miyokardiyal hasara yol açtığı ve bu nedenle troponin yüksekliğinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca sistemik inflamatuar yanıtların da miyosit hasarı ve hücre ölümü süreçlerinde rol oynayabileceği öne sürülmektedir.
• Kalp yetmezliği olan hastalarda hs-cTn; asemptomatik bireylerde kalp yetmezliğinin gelecekte ortaya çıkma riski, ölümcül olaylar ve hastaneye primer ya da yeniden başvuru riski açısından önemli prognostik bilgi sağlar.
• Kronik böbrek hastalığı, koroner arter hastalığında daha kötü sonuçlarla ilişkilidir ve son dönem böbrek hastaları olumsuz kardiyovasküler olaylar açısından yüksek risk altındadır. Bu hastalarda AKS yönetimi; atipik semptomlar, daha yüksek girişimsel işlem komplikasyon riski ve artmış kanama/iskemik risk nedeniyle oldukça zordur. Çoğu hastada başlangıçta hs-cTn değerleri yüksektir ve bu durum yalnızca azalmış renal klirens ile açıklanamaz. Olası mekanizmalar arasında üremik toksinlere maruziyet, komorbiditeler ve renal klirens azalması yer alır. Buna rağmen güncel ESC kılavuzu, AKS tanısında yine seri ölçümlerdeki yükselen ve/veya düşen paterni esas almakta, KBY için farklı troponin karar eşikleri önermemektedir.
• COVID-19 hastalarında yüksek hs-cTn insidansı başvuru sırasında %20-45 arasında bildirilmiştir. Bazen ilk bulgulardan biri olabilir ve ağır seyirli hastalarda yüksek troponin düzeyleri kardiyak hasar ile kötü sonuçlar arasında ilişkilendirilmiştir. Yüksek hs-cTn; hastane içi mortalitede artış, sepsis, akut böbrek yetmezliği, çoklu organ yetmezliği, pulmoner emboli ve majör kanama gibi komplikasyonlarla ilişkili bulunmuştur.

• Hemoliz, cTnT değerlerini azaltırken bazı cTnI ölçümlerinde konsantrasyonların daha yüksek bulunmasına neden olabilir.
• Hemogram için kullandığımız bazı EDTA’lı tüpler, cTnI kompleks oluşum derecesini etkileyebilir. Bu nedenle EDTA plazma örnekleri ile diğer örnek tipleri arasındaki farklılıklar dikkatle değerlendirilmelidir.
• Örnek alınması sırasında yüksek doz heparin kullanılması, heparinin cTn’ye bağlanarak spesifik epitopları maskelemesi nedeniyle ölçülen cTn konsantrasyonlarının daha düşük bulunmasına yol açabilir.

Troponin ölçümü

Troponinler AMI teşhisinin temel dayanaklarından biri olduğundan, kullanılan tespit yönteminin analitik performansı büyük önem taşımaktadır. Günümüzde en sık kullanılan yöntemler immünokimyasal yöntemlerdir:

• İmmünoassay (ELISA)
• İmmünofloresan testi
• Radyoimmünoassay (RIA)
• İmmünokimilüminesans testi

Bu testlerin temel ölçüm prensipleri birbirine benzerdir. Ayrıca hs-cTnT ile hs-cTnI arasında genel olarak anlamlı bir ölçüm farkı görülmemiştir. Bununla birlikte standardizasyon eksikliği önemli bir dezavantajdır. Özellikle cTnI için farklı kitlerde farklı antikorların kullanılması, sonuçlarda anlamlı değişkenliğe neden olabilir. Bu nedenle immünokimyasal yöntemlerin standardizasyonu büyük önem taşımaktadır. Dünyada ticari olarak 30’dan fazla test mevcuttur. Aşağıda en çok çalışılan kitlerin değerleri verilmiştir.

Sonuç

Tüm bunlar göz önünde bulundurulduğunda, uygulayıcı hs-cTn yüksekliğinin her zaman bir AKS’ye işaret etmediğini ve hatta bazı durumlarda miyokardiyal hasar anlamına bile gelmeyebileceğini akılda tutmalıdır. Unutulmamalıdır ki her troponin yüksekliği AMI değildir. Bu nedenle tanı; yalnızca troponin düzeyi ile değil, klinik, elektrokardiyografik ve ekokardiyografik verilerin birlikte değerlendirilmesiyle konulmalıdır.

Troponinler miyokardiyal hasar için oldukça spesifik belirteçlerdir; ancak miyokardiyal hücre hasarına yol açan ya da miyokard dokusunu etkileyen çok sayıda durumda yükselebildikleri için AMI açısından tek başına yeterli özgüllüğe sahip değildirler. Ayrıca anti-cTnI ve anti-cTnT antikorlarının çapraz reaksiyonları, heterofilik antikor etkisi, alkalin fosfataz, biyotin, hemoliz, ikter ve lipemi varlığında yanlış pozitif sonuçlar oluşabileceği unutulmamalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda, kritik hastalarda ve son dönem böbrek hastalarında özgüllüğün azalabileceği bilinmelidir.

Kaynaklar

• 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8965602/
• https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059678
• https://www.turkbiyokimyadernegi.org.tr/upload/48/Dosyalar/tmp/201837135450.pdf
• https://jag.journalagent.com/tkd/pdfs/TKDA_36_4_269_277.pdf

İlgili yazı

AKS dışı troponin yüksekliğinin nedenleri akıl kartı