Düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH: LMWH), ortalama molekül ağırlıkları 5000 Da olup, anfraksiyone heparinin depolimerizasyonu ile elde edilen antikoagülanlardır. Heparine göre düşük molekül ağırlığı nedeniyle plazma proteinlerine ve hücrelere daha az bağlanırlar. Bu özelliklerinden dolayı düşük dozda daha belirgin etki gösterirler ve faktör Xa’yı daha fazla inhibe ederler. Trombin inhibisyonları ise daha düşüktür. Çok sayıda farklı DMAH preparatı bulunması ve her birinin farklı depolimerizasyon yöntemleri ile elde edilmesi nedeniyle farmakokinetik özellikleri ve antikoagülan aktiviteleri değişkenlik gösterebilir.
Etki başlangıcı: Moleküle bağlı
Etki süresi: Moleküle bağlı
Yarılanma ömrü (t½): Moleküle bağlı
Antidot: Protamin sülfat
Metabolizma: Karaciğer
Atılım: Net bilinmiyor
- Enoksaparin (Clexane®, Oksapar®)
- Nadroparin (Fraxiparine®)
- Dalteparin (Fragmin®)
- Tinzaparin (İnnohep®)
- Bemiparin (Hibor®)
Mekanizma
Fraksiyone olmamış heparin ile karşılaştırıldığında DMAH’lerin biyoyararlanımları daha iyi, yarılanma süreleri ise daha uzundur (2-4 kat). Plazma proteinleri ve endotel hücrelerine, makrofajlara daha az bağlanırlar. Trombini, faktör Xa’ya göre daha az inhibe ederler.
Eliminasyon yarı ömrü subkutan uygulama sonrası 3-6 saat arasında olup, standart heparinin aksine dozdan bağımsızdır. Bu nedenle DMAH’ler kiloya uygun dozda, çoğu zaman laboratuvar izlem gerektirmeden uygulanabilir. Özel koşullar dışında protrombin zamanı (PZ) ve aPTT’de belirgin uzamaya yol açmadıkları için rutin monitorizasyon gerekmez. Platelet faktör 4’e daha az bağlandıkları için HIT daha seyrek görülür.
Endikasyonlar
- Venöz tromboembolik hastalığın (VTE) tedavisi ve profilaksisi
- Derin ven trombozu (DVT) tedavisi ve profilaksisi
- Pulmoner emboli (PE) tedavisi ve profilaksisi
- Gebelikte venöz tromboembolizm tedavisi
- Akut koroner sendrom tedavisi (kararsız anjina / unstabil angina pektoris / USAP ve ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü (NSTEMI))
- Ekstrakorporeal devrelerde pıhtılaşmanın önlenmesi
LMWH’nin farmakokinetiği ve antikoagülan etkisi daha öngörülebilir olduğundan, masif pulmoner embolisi olan hastalarda ve derin ven trombozunun ilk tedavisinde standart heparin yerine LMWH önerilmektedir.
Uygulama
DMAH (LMWH) uygulaması subkütan enjeksiyon yoluyla yapılır. Hastalar genellikle enjeksiyonları kendileri yapar ve ağrı veya kanamadan şikâyet edebilirler. Heparine kıyasla LMWH’lerin yarılanma ömrü daha uzundur; bu nedenle dozlama daha öngörülebilirdir ve daha az sıklıkta, genellikle günde bir kez uygulanabilir. Bununla birlikte obez hastalar daha yüksek dozlara ve bazen günde iki doz uygulamaya ihtiyaç duyabilir. İlaç doz miktarı kiloya göre belirlenir.
Enjeksiyon subkutan şekilde yapılır ve tek bir enjeksiyonla bile ortalama 4 saat sonra anti-faktör Xa aktivitesi pik yapar; bu dönem hastaya işlem için önerilen dönemdir. Her bir molekül kendine ait özel moleküler ve yapısal farklılıklar gösterir. Bu nedenle tedavi sırasında anti-Xa aktivitelerine bakarak DMAH’ler arasında değişim yapmak uygun değildir.
- Enoksaparin (Clexane®, Oksapar®)
- Nadroparin (Fraxiparine®)
- Dalteparin (Fragmin®)
- Tinzaparin (İnnohep®)
- Bemiparin (Hibor®)
| DMAH’ların (LMWH) Tedavi dozu ve tedavi endikasyonları | ||
| İlaç | Tedavi dozu | Endikasyon |
| Enoksaparin | Her 12 saat arayla 1 mg/kg ya da 24 saat arayla 1.5 mg/kg | Hastanede PE ile birlikte DVT’nin warfarin ile birlikte tedavisi Ayaktan PE olmaksızın DVT’nin warfarin ile birlikte tedavisi |
| Dalteparin | 12 saat arayla 100 IU/kg ya da 24 saat arayla 200 IU/kg | |
| Nadroparin | Her 12 saat arayla 87 IU/kg | |
| Tinzaparin | 24 saat arayla 175 IU/kg | DVT ya da PE’nin warfarin ile birlikte tedavisi |
| DMAH’ların (LMWH) Profilaksi dozu ve profilaksi durumları | ||
| İlaç | Profilaksi dozu | Endikasyon |
| Enoksaparin | 40 mg / gün | Aspirin ile birlikte anstabil anjina ve non-Q miyokard enfarktüsü DVT yatkınlık durumları: eklem replasman tedavisi, abdominal cerrahi, immobil medikal hastalar |
| Nadroparin | 38 IU/kg/gün | |
| Tinzaparin | 3500 IU/gün | |
NSTEMI ESC 2020 Kılavuzu Önerileri
Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) Enoksaparin (IB öneri) (LMWH, Clexane) 1 mg/kg subkütan (SC) 12 saatte bir, böbrek yetmezliği olan hastalarda 1 mg/kg günde tek doz olacak şekilde, yatış süresince ya da PCI yapılana kadar uygulanmalıdır.
Clexane (Enoksaparin) 4000 anti-Xa/0,4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektörün her 1 mL’lik steril solüsyonu 40 mg (4000 anti-Xa IU’ya eşdeğer) enoksaparin sodyum içerir. Daha fazla bilgiye buradan ulaşabilirsiniz.
Kontrendikasyonlar
- Aktif majör kanama
- Trombositopeni
- Travmalı hastalar
- Hemorajik bozukluklar
- Peptik ülser hastalığı
- Yakın zamanda beyin kanaması geçirilmiş olması
- Yakın zamanda GİS kanaması geçirilmiş olması
- Kreatinin klirensi (CrCl) <30 mL/dak olan hastalar
- Şiddetli hipertansiyon
- Yakın zamanda göz veya sinir sistemine yönelik ameliyat geçirilmiş olması
Yan etkiler
- Kanama
- Alerjik reaksiyonlar
- Trombositopeni
- Osteoporoz
- Spontan kırıklar
- Hipoaldosteronizm
- Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Antidot
LMWH’lerin antitrombotik etkisinin nötralize edilmesi gereken klinik durumlarda, heparine bağlanarak onu nötralize etmek için protamin kullanılır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar ve in vitro çalışmalar, protaminin LMWH’lerin antitrombin aktivitesini nötralize ederek aPTT ve trombin zamanını normalleştirdiğini göstermiştir. Bununla birlikte, protaminin LMWH’nin anti-faktör Xa aktivitesini yalnızca kısmen nötralize ettiği görülmektedir. Heparinin moleküler ağırlığı protamin ile etkileşimini etkilediğinden, anti-faktör Xa’nın tamamen nötralize edilememesi, preparattaki LMWH moleküllerine protamin bağlanmasının azalmasından kaynaklanıyor olabilir.
Uygulama
Dalteparin, tinzaparin veya enoksaparin doz aşımı için ilk protamin tedavisi, verilen düşük molekül ağırlıklı heparinin 100 ünitesi başına 1 mg protamindir. Kanama 4 saat sonra da devam ederse 100 ünite başına 0,5 mg aralığında protamin takip dozları verilebilir. Heparini tersine çeviren protaminin etkinliği, aktive pıhtılaşma zamanı ölçülerek veya tromboelastogram testi yapılarak değerlendirilebilir. Klinik çalışmalarda, hemodinamik değişiklikler ve arteriyel oksijenasyon değişiklikleri, santral venöz hatta kıyasla çıkan aort yoluyla protamin infüzyonu ile azalmıştır ve bunun tercih edilen uygulama yolu olabileceğini düşündürmektedir. Daha fazla bilgiye buradan erişebilirsiniz.
Uyarılar
- DMAH’ler profilaksi amacıyla sabit dozda, tedavi amacıyla ise vücut ağırlığına göre uygulanır. Laboratuvar izlemi genellikle gerekli değildir.
- Aşırı kilolu veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda LMWH kullanımı yakından izlenmelidir. Bu amaçla pıhtılaşmaya dayalı anti-faktör Xa testi (Heptest) veya kromojenik anti-faktör Xa testi uygulanabilir.
- Renal klirensi göz önüne alındığında, LMWH son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda uygun olmayabilir.
Gebelik
Gebelik kategorisi: C
Emzirme
Anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Ticari isimler
- Clexane® 2000 anti-Xa / 0.2 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Clexane® 4000 anti-Xa / 0.4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Clexane® 6000 anti-Xa / 0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Clexane® 8000 anti-Xa / 0.8 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Clexane® 10000 anti-Xa / 1 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Oksapar® 2000 anti-Xa / 0.2 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Oksapar® 4000 anti-Xa / 0.4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Oksapar® 6000 anti-Xa / 0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Oksapar® 8000 anti-Xa / 0.8 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Oksapar® 10000 anti-Xa / 1 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Hibor® 2500 IU / 0.2 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Hibor® 5000 IU / 0.2 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Hibor® 7500 IU / 0.3 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Hibor® 10000 IU / 0.4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Fragmin® 5000 IU / 0.2 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Fragmin® 12500 IU / 0.5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Fragmin® 15000 IU / 0.6 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
- Fragmin® 18000 IU / 0.72 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör
Kaynaklar
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525957/
- https://www.acilcalisanlari.com/protamin-sulfat-uygulama.html
- https://en.wikipedia.org/wiki/Low-molecular-weight_heparin
- https://www.acilcalisanlari.com/heparin-uygulama.html
- https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/1013674
- https://www.thd.org.tr/thdData/userfiles/file/2007thtk_15.pdf
İlgili yazı
