Kumadin (Coumadin®) (Varfarin) Doz Aşımı

Coumadin® (varfarin sodyum) günümüzde yeni çıkan oral antikoagülan kullanılmaya geçilmesiyle kullanımı azalsa da tromboembolik olayların önlenmesi ve tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçlardan biridir. Antikoagülan özelliktedir yeni pıhtı oluşumunu önler, mevcut pıhtının büyümesini engeller fakat mevcut pıhtının eritilmesi için kullanılmazlar.

Kan sulandırıcı (antikoagulan) bir ilaç olan coumadin (kumadin), özellikle atrial fibrilasyonda, metalik kapaklarda, pulmoner embolide, venöz trombozda pıhtı oluşumunu önlemede uzun yıllardan beri kullanılmasına ve oldukça etkili bir ilaç olmasına rağmen, bir çok istenmeyen yan etkileri ve dozunun sabit olmaması, bir çok besinden etkilenmesi ve terapötik aralığı ayarlanmasının zor olmasından dolayı pek tercih edilmemektedir. Kullanan hastaların yaklaşık %10’unda kanmaya bağlı komplikasyon geliştiği belirtilmektedir. Ucuz olması, antidotun olması, böbrek hastalıklarında doz ayarlanma ihtiyacının olmaması ve etkinliğinin güvenilir olmasından hala dolayı tercih edilmektedir.

MEKANİZMA

Warfarin K vitamini antagonisti özelliği ile karaciğer ve böbrekte K vitamini bağımlı sentezlenen pıhtılaşma faktörlerinin oluşumunu engellerler.

• Faktör 2 (Koagülan)
• Faktör 7 (Koagülan)
• Faktör 9 (Koagülan)
• Faktör 10 (Koagülan)
• Protein C (Antikoagülan)
• Protein S (Antikoagülan)
• Protein Z (Antikoagülan)

K vitamini bağımlı sentezlenen pıhtılaşma faktörleridir. Varfarin pıhtılşmada görev alan faktör 2-7-9-10 aktivasyonunu sağlayan vitamin K metabolizmasını ve koagülasyon kaskadını inhibe eder. Yarılanma ömrü ortalama 40 saattir.

İlacın terapötik dozu PT (Protrombin zamanı) ve INR (Uluslarası normalleştirilmiş oran) değerlerine göre ayarlanır. Endike olduğu hastalarda genellikle hedef INR değeri 2,5-3,5 aralığında olması palnlanmaktadır ama ilaç doz aşımı, kullanılan ek ilaçlar ve diyetteki bazı besinlerle warfarinin etkileşimi sebebi ile hastaların INR değeri  bozmaktadır.

ENDİKASYONLAR

• Atriyal fibrilasyon hastalarında SVO proflaksisi
• Akut koroner sendrom hastalarının medikal tedavisinde
• Protez kalp kapağı endotel yapısı bozulan hastalarda periferik emboli olumusunu engellemede
• İnme hastalarında ikinci bir inme atağından koruma
• Derin ven trombozu hastalarında Pulmoner emboli gelişimini önlemede
• Pulmoner emboli tromboembolik olayın ardından yeni bir oluşacak tromboembolilerin önlenmesinde
• Antifosfolipid sendromu hastalarının tedavisinde

Kumadin kullanılır.

KLİNİK

Acil servise warfarin kullanmakta iken başvuran hastalar warfarin toksisitesi kliniği yönünden asemptomatik olabileceği gibi, farklı sistemlerin de etkilendiği birçok kanama bulgusuna da sahip olabilir. Bu açıdan, dikkatli fizik muayene ve anamnez önemlilik arzeder. Hastanın kanamasının olmamasına rağmen İNR yüksekliği, kanın olması gerekenden daha yavaş pıhtılaştığı anlamına gelir. Bu durumda kişinin kanama  riski artar.  Bu yüzden INR yüksekliğine müdahale gerekliliği ve bu müdahalenin ne hızla yapılacağını belirleyen faktörler şunlardır.

• Hastanın neden antikoagüle edildiği
• İstenen terapötik INR aralığı
• Kanamaya eğilim yaratan lokal patoloji ya da sistemik hastalık olup olmadığı
• Eğer kanama varsa yeri ve ciddiyeti

bu soruların cevabına göre hasta yönetilmelidir.

Kanama Değerlendirmesi

Acil Servise başvuran kumadinize hastaların anamnezlerinde uzun süreli burun kanaması, diş eti kanaması, ciltte morluklar ya da peteşiyal döküntüler, genital kanama, idrarda kanama özenle sorgulanmalıdır. Hastaların fizik muayenesi özenle yapılmalı rektal muayene ihmal edilmemelidir. Kumadinize hastaların kafa travmalarında görüntüleme tetkikleri öncelikli düşünülebilir.

Acil serviste sık karşılaşılan bu tür vakalarda coumadin kullanımına bağlı, diş eti kanaması gibi olası yaralanmalarla kanamaların kolaylaşması halinde hastaların kanının durmaması riski büyür. İNR değeri ne kadar yüksekse kanama sorunu yaşanması ihtimali o kadar yüksek olur. Acil servise sık başvuru nedenleri;

• Epistaksis
• Diş eti kanamaları
• Hematüri
• Ciltaltı ekimozlar
• Hipermenore
• İntrakranial kanamaya bağlı nörolojik semptomlar

rastlanmakla birlikte diğer pek çok kanama komplikasyonu açısından alert olunmalıdır. Özellikle de, intrakranial ve retroperitoneal kanamaların olabilirliği açısından INR yüksekliği görülen hastalarda klinik şüphe ve travma öyküsü varlığında görüntüleme eşiği düşük tutulmalıdır. Yine, gastrointestinal kanamalar açısından alınan ilk hemogramdaki hemoglobin değerinin yanıltıcı olabileceği akılda tutulmalı ve hemogram takibi gerekliliği ve rektal tuşe ile kanamanın kontrolü akılda tutulmalıdır. Bazı hastalıklarda ilgili bölümler trafından instenen İNR aralıkları şu şekildedir;

Hedef INR Değerleri

Derin ven trombozu hastaları, pulmoner emboli hastaları, SVO ve periferik damar tıkanıkları olan hastalarda hedeflenen INR değeri 2-3 arasında

Atrial fibrilasyon gibi kalp ritm bozukluğu olan hastalarda ya da kalp kapak replasmanı olan hastalarda hedeflenen INR değeri 2.5-3.5 arasında

LABORATUVAR

Yapılması gereken tetkikler  :

• PT, INR
• Tam kan sayımı (hemoglobin, hematokrit, platelet) (İlk hemoglobin değeri yanıltıcı olabilir)
• Kan grubu/cross match
• Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, (BUN artışı, gastrointestinal kanama şüphesini arttırır)
• Tam idrar tetkiki (hematüri )
• Beyin BT (INR yüksekliğine eşlik eden nörolojik semptom veya travma öyküsü varlığında)
• Abdominal BT (INR yüksekliği + travma öyküsü varlığında)

TEDAVİ

Tedavi yaklaşımında hastanın INR değerine ve kanama durumuna göre karar verilir.

1. K vitamini preperatları
2. Taze donmuş plazma
3. Protrombin kompleksi konsantreleri

başlıca tercih edilen tedavilerdir.

INR Düzenlenmesi

Kumadinize hastaların INR yüksekliği mevcutsa hastanın kanama durumuna göre yaklaşım planı yapılmalıdır.

Varfarin (Coumadin) Doz Aşımı hastaları kabaca üç grupta ele alınabilir. Bunlar;

1. Aktif kanaması olanlar
2. Kanama olmaksızın supraterapötik INR’si olanlar
3. İnvaziv girişim planlananlar

Aşağıdaki tabloda tedavide izlenecek yol grafik olarak yer almaktadır.

Kanama Riski Yüksek Hastalar 

Şu faktörlerden herhangi birinin varlığında;

1. Yakın zamanlı geçirilmiş majör kanama (4 hafta içerisinde) veya ameliyat (2 hafta içerisinde).
2. Trombositopeni (PLT < 50000/mL)
3. Bilinen karaciğer hastalığı
4. Antiplatelet ilaç (aspirin, klopidogrel) kullanımı

Yüksek INR varlığında Aktif Kanama Var

Vit K1 tedavisi :

• INR ≥ 1,5, hayatı tehdit edici kanama : 10 mg Vit K1 İV. yap.
• INR ≥ 2, önemli ancak hayatı tehdit edici olmayan kanama : 5 – 10 mg Vit K1 İV yap.
• Herhangi INR, minör kanama : Kanama riski yüksek veya INR > 4,5 ise 1-2 mg oral veya 0,5 – 1,0 mg Vit K1 iv.

Yüksek INR varlığında Aktif Kanama Yok

Vit K1 tedavisi :

• INR 4,5 – 10 arasında, kanama yok : Genelde Vit K1 gerekmez ancak hastanın kanama riski yüksek ise, 1-2 mg oral veya 0,5 – 1,0 mg iv Vit K1.
• INR > 10, kanama yok : 3,0 – 5,0 mg Vit K1 oral veya iv.

Yüksek INR varlığında İnvaziv Girişim Planlananlar

• Düşük tromboz riski olanlarda, ameliyattan bir gün önce INR 2 – 3 ise 3 mg Vit K1 iv.
• Orta tromboz riski olanlarda, ameliyat öncesi 2 – 4 hafta INR 2 – 3 düzeyinde ise ameliyattan bir gün önce 3 mg Vit K1 iv.

Sonuç olarak warfarin kullanımı olan hastalarda birçok sebepten dolayı INR yüksekliği görülebilmektedir. Uygun tedavi ve sıkı INR takibi ile bu hastalarda oluşabilecek majör kanamaların önlenmesi mümkündür. Ayrıca Varfarine terapötik ihtiyaç olan hastalarda INR 2’nin altına düşerse, antikoagülasyon için kesin endikasyon varsa heparin başlanmalıdır.

K Vitamini

K vitamini preparatlarının oral ve IV formaları mevcuttur. Oral K vitamini 24 saatte, IV K vitamini 6-8 saatte INR’yi düşürür. IV form yavaş infüzyon şeklinde verilmelidir, ciddi anaflaksi riski mevcuttur. 1mg/dk’dan daha hızlı verilmemelidir. Ülkemizde K vitamininin yalnızca IV formları  2mg, 10mg ve 20mg ‘lık ampuller şeklinde mevcuttur. K vitamin ampul uygulama için tıklayınız.

• Konakion MM ampul 10 mg/1ml
• Konakion MM ampul 2mg/0.2 ml
• Libavit-K ampul 20mg/2ml
• Vi-Plex K ampul 10/1ml
• Vi-Plex K ampul 20mg/2ml

K vitamini IV yol ile uygulandığında anaflaktik reaksiyonlara yol açabileceğinden rutin kullanımı aslında önerilmez. Öncelikli olarak oral formu tercih edilir. İV formun gereklilik halinde (hayatı tehdit eden kanamalar) yavaş infüzyon halinde 10-30 dakika içerisinde infüzyon şeklinde verilmesi önerilir. K vitamini yaklaşık 16 saat içerisinde etki göstereceğinden INR değerinin hızlı düşürülmesi gereken durumlarda TDP ve protrombin kompleksi konsantrelerinden yararlanılır.

TDP (Taze Donmuş Plazma)

Aktif kanaması olan kumadin overdoz hastalarında TDP verilerek eksik faktörlerin yerine konulması sağlanabilir. TDP 10-15ml/kg verilerek hastanın INR takibi yapılabilir. Bu hastaların volüm yüklenmesi olacağı unutulmamalıdır. TDP ile ilgili genel bilgilere kan ürünleri yazı dizimizde ayrıntılı olarak bahsetmiştik buraya tıklayarak yazımıza ulaşabilirsiniz.

PCC (Prothrombin Complex Concentrate)

INR yüksekliği durumunda masif kanaması olan hastalarda volüm yükü oluşturmadan  pıhtılaşma faktörlerini hızla replase etmemiz için üretilmiş faktör konsatreleri mevcuttur. Ülkemizde PCC olarak Cofact 10ml ve 20ml preparatları bulunmaktadır. Uygulaması özen gerektiren bu preparat için doz şeması ilacın kendi internet sitesinde mevcuttur.

Sağlıklı yetişkinlerde 2-3 ml/kg/saat verilir.
(1,5 saatte 1 ünite)

INR Düzensizliğine Neden Olan Sebepler

• K vitamini alımı içeren beslenme durumu
• İlaç uyusuzluğu
• Genetik altyapı (faktör ve protein eksikliği durumu)
• İlaç etkileşimleri(cataflam, dolorex, kalidren, diclomec, difenak, dikloron, miyadren, voltaren, advil, artril, brufen, dolgit, dolorin, ibu-600, nurofen, profen, siyafen, suprafen, upren gibi ağrı kesiciler)
• Sigara ve alkol kullanımı
• Böbrek, karaciğer ve kalp fonksiyonu
• Hipermetabolik durumlar(enfeksiyon, ateş vb)

K vitamini yönünden zengin gıdalar: brokoli, marul, yeşil lahana, ıspanak gibi yeşil yapraklı sebzeler, bezelye, karaciğer, yumurtanın sarısı, buğday kepeği ve yulaf gibi tahıllar, kaşar peyniri, soya ve zeytinyağı

Kumadin etkisini arttıran gıdalar: Kırmızı biber, papatya, melek otu, solucan otu, sarımsak, keten tohumu, zencefil, yeşil çay, at kestanesi teke sakalı, kavak tomurcuğu, zerdeçal, aslan kuyruğu

UYARI – ÖNLEMLER

• Varfarin tedavisi altındayken kafa travması geçiren TÜM hastalar acil servise başvurmalı ve kranyal BT ile değerlendirilmelidir. Bu hastalara hafif kafa travması geçiren ve asemptomatik olan hastalar da dahildir.
• Retroperitoneal kanama  açısından dikkatli olunmalı.Batında çok az ya da hiç hassasiyet olmamasına rağmen devam eden yan, sırt ya da bel ağrısı olan hastalarda bu tanı akla gelmelidir. Opaklı batın BT görüntüleme eşiği klinik şüphe ve travma öyküsü varlığında  düşük tutulmalıdır.

KAYNAKLAR

• https://www.uptodate.com/contents/warfarin-and-other-vkas-dosing-and-adverse-effects search=warfarin&source=search_result&selectedTitle=2~148&usage_type=default&display_rank=1
• https://www.uptodate.com/contents/biology-of-warfarin-and-modulators-of-inr-control?search=warfarin&topicRef=1334&source=see_link#H425848790
• https://acilci.net/varfarin-coumadin-dozasimi/
• https://www.millisaglik.com/ilac/prospektus/cofact-20-ml-iv-enj-icin-coz-iceren-flakon/cofact-doz-ve-uygulama-sekli/
• https://tatd.org.tr/toksikoloji/2017/06/23/warfarin-toksisitesi-ve-genel-yaklasim/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551578/
• https://ahmetalpman.com/tag/coumadin/

İLGİLİ YAZI

Taze Donmuş Plazma (TDP) Uygulama