Organik fosfatlar (organofosfatlar) veya karbamatlar tarımda böcek zehiri (insektisit) olarak kullanılan, ucuz ve kolay ulaşılabilir maddelerdir. Tarımsal üretimin fazla olduğu bölgelerde yetişkinlerde intihar amaçlı kullanımı ya da mesleki maruziyete bağlı olarak zehirlenme nedeniyle acil serviste en sık karşımıza çıkarlar. Küçük çocuklarda ise alım genellikle kaza sonucudur ve ciddi zehirlenme insidansı daha yüksektir . Her ikisi de asetilkolinesterazı (AChE) geri dönüşsüz şekilde inhibe ederek etki gösterir. Asetilkolinesterazın etkisiz hale gelmesiyle kolinerjik reseptör bölgelerinde asetilkolinin birikmesine neden olur. Aşırı asetilkolin parasempatik sinir uçlarında, bazı sempatik sinir uçlarında ve nöromusküler bileşkede kolinerjik iletiyi başlangıçta stimüle eder, daha sonra ise paralize eder. Santral sinir sistemine geçerek kolinerjik iletiyi paralize eder.
Genel olarak aynı yapıyı gösteren asetilkolinesterazı etkisiz hale getiren insektisitlerin moleküler yapısına bakacak olursak fosfor içerenler organik fosforlu bileşiklere (=OC) organofasfatlar, =ON bağı içerenlerede karbamatlar olarak isimlendirilmiştir. Organofasfatlar asetilkolinesterazı irreverseble etkisiz hale getirirken karbamatlar reverseble etkisiz hale getirir. Ayrıca karbamatlar hücre bölünmesini durdurarak büyümeyi engeller ve hedef canlının ölmesine neden olarak da etkisini gösterebilir. Direnç gelişiminin az olması ve insan vücudunda birikim yapmaması, dolayısıyla kronik zehirlenmeye neden olmamasından dolayı daha fazla diğer pestisitlere göre tercih edilirler fakat klorlu pestisitlere karşı insanlar için daha toksik olması kullanımında önemli bir dezavantajdır.
 |
 |
Organofosfatİrreversible |
KarbamatReversible |
| DDVP, Trichlorfon, Nalet, Azinphos-methyl, Diazinon, Fenthion, Malathion, Parathion, Parathion methyl,Monocrotophos, Phosphomidon, Mevinphos, Demeton, Oxydemeton-methyl, Dimethoate, Phorate, Dicroptophos |
Aldicarb, Aminocarb, Bendiocarb, Carbaryl, Carbofuran, Carbosulfan, Cartap, Dioxacarb, Ethiofencarb, Furathiocarb, Methiocarb, Methomyl, Pirimicarb, Promecarb, Propoxur, Thiodicarb |
- Paration
- Malation
- Methyl parathion
- Fenitrothion
- Phosmet
- Dichlorvos
- Diazinon
- Orten
- Klorpirofos
- Tetrachlorvinphos
- Azamethiphos
- Azinphos-metil
- Terbufos
Organofosfatların absorbsiyonu; inhalasyon, transdermal, transkonjonktival ve gastrointestinal yollarla olabilir.
Solunum sistemi, gastrointestinal sistem, deri ve konjonktiva yoluyla hızla emilen organik fosfatlar yağda çözünür özellik gösterirler. Hızla dokulara yayılırlar ve genellikle karaciğer ve böbreklerde birikirler.
Emilen organofosfatlar, sinir sistemindeki kolinesteraz enziminin inhibisyonu yoluyla gerçekleşir. Asetilkolinesteraz, gerçek asetilkolinesteraz (kırmızı kan hücresi asetilkolinesterazı) ve psödokolinesteraz (plazma kolinesterazı) olmak üzere iki formda bulunur. Gerçek asetilkolinesteraz, sinir dokusundaki eritrositlerde bulunurken, psödokolinesteraz, serum, karaciğer, kalp, pankreas ve beyinde bulunur. Asetilkolin, merkezi, otonomik ve somatik sinir sisteminde önemli bir nörotransmitterdir. Kolinesterazın rolü, asetilkolinin inaktif komponentleri olan kolin ve asetik asite hidrolizidir.
Kolinesterazın inhibisyonu (organofosfatlar,karbatmatlar), sinir sinapslarında ve nöromusküler kavşaklarda asetilkolinin artmasına neden olarak asetilkolin reseptörlerinin aşırı stimülasyonuna yol açar. Bu aşırı stimülasyonun başlangıcında, merkezi sinir sistemi (MSS), otonomik gangliyonlar, parasempatik ve bazı sempatik sinir uçları ve somatik sinirlerde yaygın bir kolinerjik sinaptik paraliz izler. Kolinerjik kriz sonucunda, santral ve periferik klinik belirtiler ortaya çıkar. Başlangıçta asetilkolin birikimi sonucu motor son plaklarda nikotinik (sempatomimetik) etkiler, kas fasikülasyonlarına ve iskelet kaslarının persistan depolarizasyonuna neden olur, bu da kas güçsüzlüğü, hipertansiyon ve taşikardi gibi belirtilere yol açar. Muskarik etkiler daha geç bulgu verir ve baskın hale gelir,tüm organlarda düz kas kontraksiyonlarına ve bradiaritmiye veya ventriküler disritmiye neden olabilir. Semptomlar ve bulgular, nikotinik ve muskarinik reseptörler arasındaki dengeye bağlı olarak değişir.
Organofosfat-kolinesteraz bağı, farmakolojik müdahale olmadan spontan olarak geri dönmez ve 24-48 saatlik sürekli bağlanma kolinesterazda geri dönüşü olmayan hasara yol açar. Bu duruma “yaşlanma” adı verilir ve enzimde kalıcı kimyasal değişikliğe neden olur. Yaşlanma, enzimin spontan veya oksimlere bağlı olarak aktive olamadığı bir durumdur ve fosforil grup enzime bağlı kalır. Yaşlanma süreci organofosfat türüne göre farklı zamanlarda gerçekleşir ve yeni enzim üretimi ile geri dönüş sağlanır. Yaşlanma ne kadar hızlı olursa, reaktivasyon tedavilerinin etkinliği de o kadar azalır. Oksimlerin etkin olabilmesi için yaşlanma sürecinden önce uygulanmaları gerekir. Karbamat-kolinesteraz bağı ise 4-8 saat içinde spontan olarak geri döner ve normal kolinesteraz molekülü çöker.
Organofosfatlar ve karbamatlar benzer patofizyolojik mekanizmaya ve klinik özelliklere sahiptirler. Ancak karbamatlar daha az toksik ve daha hafif merkezi sinir sistemi penetrasyonuna sahiptir ve daha hızlı ve hafif bir klinik seyir gösterirler.
Organofosfatlar, II. Dünya Savaşı’ndan beri kimyasal savaş ajanı olarak da kullanılmıştır. 20 Mart 1995 tarihinde Tokyo metrosunda gerçekleştirilen terörist saldırıda sarin adlı organofosfat kullanılmıştır. Bu saldırı sonucunda 5000’den fazla kişi zehirlenmiş ve 12 kişi yaşamını yitirmiştir.
Organofosfat ve karbamat zehirlenmelerindeki mortalite oranı, birkaç faktöre bağlı olarak değişebilir. Bu faktörler arasında alınan madde ve miktarı, hastanın önceki sağlık durumu, bulunma ya da nakilde geçen süre, solunum desteği, entübasyon ve ventilatörden ayrılma gibi etkenler yer alır. Bu nedenle, mortalite oranı genellikle %3 ila %25 arasında değişebilir.
Organofosfat zehirlenmeleri dünya genelinde her bölgede sıklıkla görülebilir. Bu zehirlenmeler genellikle evlerde kazara veya tarım, endüstriyel alanlarda çalışanlarda meydana gelir. İntihar amacıyla kullanım ise genellikle 30-50 yaş arası erkeklerde görülür. İşle ilişkili maruziyet ise genellikle bu alanda çalışan erkeklerde daha sık görülür, çünkü bu sektörde çalışanların çoğunluğu erkektir ve genellikle 15-45 yaş arasındadırlar. Küçük çocuklarda ise zehirlenme genellikle kazalar sonucu oluşur ve ciddi zehirlenme insidansı daha yüksektir.
Klinik tablo, spesifik ajanlara, absorbe edilen miktara ve maruziyet şekline bağlıdır. Hastaların çoğu alımdan sonra, alınan miktara bağlı olarak, 8–24 saat içinde semptom vermeye başlar. Başlangıç inhalasyonla çok hızlı, transdermal absorbsiyonla en yavaş görülür. Ancak dermatit veya deride açıklıklar olması, transdermal emilimi hızlandırabilir. Organofosfatlarla zehirlenmede alınan miktar çok fazla ise, bulgular dakikalar içinde ortaya çıkabilir. Hastaların çoğu alımdan sonra genellikle 30 dakika 24 saat içinde semptom vermeye başlar. İlk bulguların ortaya çıkması, yağda çözünürlüğü yüksek olan bileşiklerde yağ dokusundan yeniden dağılım nedeniyle gecikebilir veya yenileyen klinik bulgulara rastlanabilir.
Akut sistemik organofosfat zehirlenmesi MSS’de muskarinik, nikotinik ve somatik motor değişikliklere neden olur.
SS’de kolinerjik deşarjın meydana getirdiği semptomlar;
- Anksiyete
- Uykusuzluk
- Emosyonel labilite
- Titreme
- Baş ağrısı
- Baş dönmesi
- Mental konfüzyon
- Deliryum
- Halusinasyon
- Koma
Dolaşım ve solunum merkezlerinin depresyonuyla komaya yol açabilir.
Asetilkolinle oluşan muskarinik reseptör stimülasyonu genellikle dominanttır;
- Salivasyon
- Lakrimasyon
- Terleme
- Üriner inkontinans
- Diyare
- Gastrointestinal distres,
- Emezis
- Bradikardi
oluşumuna yol açar. Genelde bradikardi hakimdir fakat taşikardide görülebilir. Bradikardi, baş dönmesi veya senkop oluşturabilir. A setilkolin fazlalığı sonucu oluşan bronkospazm ve bronkore hipoksi ve taşikardi meydana getirebilir. Miyotik pupil, lekeli görme ve pupiller konstriksiyon kolinerjik etki ile ortaya çıkar.
Asetilkolin sempatik ganglion ve adrenal medulladaki nikotinik reseptörleri stimüle eden presinaptik nörotransmitterdir. Aşırı stimülasyon sonucu
- Solgunluk
- Midriyazis
- Taşikardi
- Hipertansiyon
oluşur. Klinik bulgular önce kolinerjik sendrom kliniği gösterir. Kolinerjik etkinin ilk bulgu ve semptomları genellikle muskariniktir. Parasempatik stimülasyon genelde hakimdir. Fakat sempatik hakimiyet sonucu taşikardi ve hipertansiyonda görülür. Nöromuskuler bileşkedeki nikotonik stimülasyon;
- Kas fasikülasyonu
- Kramplar ve kas zaafıyla sonlanır.
Bu sendrom paralizi ve arefleksiye ilerler. Solunum kasları paralizisi akut respiratuar yetmezlik ve ölümle sonuçlanır. Miyozis ve kas fasikülasyonları toksisitenin güvenilir belirteçlerdir.
Akılda Kalıcı Kısaltmalar
Muskarinik Reseptörlerde: Birikmesi sonucu salgılarda artma, hava yollarında daralma, bradikardi, hipotansiyon, kusma, barsak hareketlerinde artış, miyozis ve bulanık görme şikayet ve semptomları oluşur.
Nikotinik Reseptörlerde: Birikmesine bağlı ise fasikülasyon, ilerleyici kas güçsüzlüğü, felçlik, akut solunum yetmezliği ve buna bağlı ölüm görülebilir.
SLUDGE
- S = Salivation: Salivasyon
- L = Lacrimation: Lakrimasyon
- U = Urination: Ürinasyon
- D = Defecation: Defekasyon
- G = GI symptoms: Gastrointestinal kramplar
- E = Emesis: Emesis
BBB
- B = Bronchorrhea: Bronkore
- B = Bronchospasm: Bronkospazm
- B = Bradycardia: Bradikardi
Klinik bulguları 30 dakika ile 3 saat içerisinde ortaya çıkmaya başlar ve kolinerjik sendrom kliniği gösterir.
SSMMBB
- S = Sweating
- S = Seizures
- M = Muscle fasciculations
- M = Miosis
- B = Bradycardia
- B = Bronchoconstriction
DUMBELS (Kolinerjik sendrom bulguları)
- D = Diarrhea and diaphoresis: Diyare
- U = Urination: Ürinasyon
- M = Miosis: Myozis
- B = Bronchorrhea, bronchospasm, bradycardia: Bronkore,bronkospazm, bradikardi
- E = Emesis: Emezis
- L = Lacrimation: Lakrimasyon
- S = Salivation: Salivasyon
- Hemogram
- Biyokimya
- Plazma psödokolinesteraz düzeyi (Çalışıyor ise)
- Kan gazı
- EKG
- PAC
Hastaların Psödokolinesteraz düzeyleri toksisitenin ciddiyetini göstermede ve hastaların takibinde önemlidir.
Organofosfat zehirlenmesinin tanısı genellikle klinik değerlendirmeye dayandığı için tedavi laboratuvar onayından önce başlatılmalıdır. Bu nedenle, organofosfat zehirlenmesi şüphesi olan vakalarda yüksek bir klinik şüphe gereklidir, özellikle bilinen bir maruziyet veya alım öyküsü yoksa. Bu durum, özellikle miyotik pupiller, diyaforez ve solunum sıkıntısı gibi semptomları olan hastalarda önem arz eder.
Organofosfat zehirlenmesi şüphesi olan hastalarda tanı, alınan anamnez, toksisite belirtileri ve semptomlarına dayanır. Özellikle kolinesteraz düzeylerinin ölçümü ile tanı desteklenir. Ancak, bu ölçüm her zaman acil olarak yapılabilen bir test değildir. Organofosfat zehirlenmesi ayırıcı tanıda yer alıyorsa ancak doğrulanmamışsa, atropin denemesi uygulanabilir. Eğer 0,6 ila 1 mg atropin verilmesinin ardından semptomlar düzelirse, bu AChE inhibitörü zehirlenmesi şüphesini artırır. Ama unutulmamalıdır ki ciddi zehirlenme vakalarında, hastalar küçük bir atropin dozuna herhangi bir yanıt vermeyebilir ve bu da yanlış negatif testle sonuçlanabilir.
Toksisitenin derecesi, hastanın semptomlarına ve bulgularına dayanarak hafif, orta ve şiddetli toksisite olarak sınıflandırılır.
- Gastroenterit
- Miyastenia gravis
- Guillain Barre sendromu
- Botulizm
- Mantar toksisitesi
- Nikotin toksisitesi
Organofosfat zehirlenmesi olan hastaların yönetiminde ilk adım kişisel koruyucu ekipmanların giyilmesidir. İkinci adım ise dekontaminasyon, absorbsiyonun engellenmesidir. Hastanın tüm giysileri ve aksesuarları tamamen çıkarılmalı ve tek kullanımlık özel torbalara konularak atılmalıdır. Hasta bol miktarda suyla yıkanmalı, ancak cildin zarar görmemesi için dikkatli olunmalıdır. Koruyucu elbise ve eldivenler tedavi süresince giyilmelidir. Alım sonrası ilk saat içinde aktif kömür verilebilir, ancak bu tedavinin etkinliği kanıtlanmamıştır.
Hastaya %100 oksijen başlanır. Kardiyak monitör ve pulse oksimetre kullanılarak hasta takip edilmelidir. Oksijen tedavisi, hava yolu sekresyonlarını azaltarak bronkospazmı hafifletir ve antidot tedavisi sırasında ventriküler disritmi riskini azaltır. Hipersalivasyon, bronkore veya emezise bağlı hava yolu sekresyonları dikkatlice aspire edilmelidir.
Hava yolu kontrolü hayati önem taşır. Bazı hastalarda aşırı solunumsal sekresyonlar, bronkospazm veya nöbetler nedeniyle entübasyon gerekebilir. Entübasyon ve devamında nöromusküler blokaj gerektiğinde nondepolarizan ajanlar tercih edilmelidir. Süksinilkolin kullanımından kaçınılmalıdır çünkü bu madde süksinilkolin esteraz tarafından parçalanabilir.
Hasta hızla intravenöz erişim sağlanmalı, vitaller izlenmeli ve olası ritim bozuklukları için kardiyak monitorizasyon yapılmalıdır. Damar yolu açıldığında tam kan sayımı, biyokimya ve kolinesteraz düzeyleri (çalışılıyorsa) istenmelidir. Hipotansiyon varsa, başlangıç sıvı tedavisi normal salin ile bolus şeklinde verilmelidir.
Tedavide farmakolojik olarak Atropin ve Pralidoxim kullanılır. Atropin, merkezi sinir sistemi ve periferik muskarinik reseptörlerdeki asetilkolinin kompetitif antagonistidir. Atropin sadece muskarinik reseptörler üzerinde etkili olduğundan, nikotinik reseptörleri etkilemek için Pralidoxim (PAM) de verilmelidir. Pralidoxim, organofosfata bağlanarak fosforile edilmiş kolin esterazı yeniden aktive ederek işlev görür. Ancak etkili olabilmesi için zehirlenmeden sonraki 48 saat içinde verilmelidir. Muskarinik aracılı semptomların kötüleşmesini önlemek için Pralidoxim öncesinde Atropin verilmelidir. Nöbetler için benzodiazepinler kullanılabilir. Hemodiyaliz ve hemoperfüzyonun etkisi kanıtlanmamıştır.
Atropin Uygulama
Atropin, MSS’deki ve periferikmuskarinik reseptörlerdeki asetilkolinin kompetitif antagonistidir. Muskarinik ve aşırı parasempatik stimülasyonun sekonder santral etkilerini geri döndürmede kullanılır. Doz ayarı trakeabronşiyal sekresyona göre ve pupiller dilatasyon takip edilerek titre edilebilir. Atropin dozu yetişkinlerde 2-5 mg İV ve çocuklarda 0.05 mg kg’dır. Eğer etki görülmezse, bu doz her 5–10 dk’da bir muskarinik semptomlar kaybolana kadar tekrarlanır. Muskarinik semptom ve bulgular uzarsa tedavi de uzatılabilir. Atropin infüzyonunun birkaç haftaya kadar uzatıldığını bildiren yayınlar bulunmaktadır.
Atropin kullanımının temel amacı, organofosfat toksisitesinin kardiyorespiratuar parametreleri iyileştirmektir. Kalp atış hızı, kan basıncı ve solunum durumunun değerlendirilmesi, göz bebeği boyutu ve cilt neminden daha önemlidir. Şiddetli zehirlenmesi olan hastalara, hasta iyileşme gösterene kadar birkaç gün ila hafta boyunca bolus dozlar veya sürekli infüzyon şeklinde yüzlerce miligram atropin verilmesi gerekebilir. Atropin nikotinik etkileri azaltmadığından, hastalar nöromüsküler kavşak disfonksiyonu ve solunum yetmezliğinin potansiyel gelişimi açısından yakından izlenmelidir. Tidal hacim ve negatif inspiratuar kuvvet gibi parametrelerin izlenmesi ventilatör desteğinin gerekliliğinin değerlendirilmesine yardımcı olabilir.
Yetişkinlerde 1 mg İV puşe (0.05 mg/kg) olarak başlanır veya daha fazla ve 5 dk’da bir tekrarlanır. Etkisi 3 – 4 dakika içinde başlar ve 12 – 16 dakikada da maksimum etkiye ulaşır. Atropin uygulamasının üst sınırı yoktur. Kaba tabirle hastanın ıslak görünü sonlanana ve trakeal sekresyon artışı sona erene kadar tekrarlanmalıdır. Bunun için çok miktarda (yüzlerce mg’ı olabilir ,haftalar boyunca süren atropin infüzyonu bildirilmiştir!) atropin gerekebilir. Pupil dilatasyonu tedavinin uç noktası için bir gösterge değildir. Yetersiz atropinizasyon, tedavi başarısızlığına yol açabilir!
- Yetişkinlerde: Başlangıç dozu: 1 mg IV bolus olarak
- İdame doz: 2 – 5 mg IV 10 – 15 dakikalık aralarla
Çocuklarda: Başlangıç dozu: 0.01-0.04 miligram/kg IV (asla <0.1 miligram olmamalı)
- İdame dozu: 0.02 – 0.05 mg / kg IV her 10 – 15 dakikalık aralarla,
Atropin taşikardi yüzünden kesilmemelidir, taşikardi sekresyonlar, solunum kasları paralizisi veya gangliyonik stimülasyonun neden olduğu hipoksi nedeniyle olabilir.
İV yol mümkün olmadığında, İM 6 miligram uygulanabilir.
Atropin hakkında daha fazla ilaç uygulama bilgisine buradan erişebilirsiniz.
Pralidoksim
Pralidoksim (PAM), kolinerjik etki altındaki tüm muskarinik ve nikotinik reseptörlerde ve merkezi sinir sisteminde (SSS) organofosfatlarla bağlanmış kolinesteraz enzimini tekrar aktive ederek etki gösterir. Bu aktivasyon, insektisitlerle kolinesteraz enzimi arasında oluşmuş olan organofosfat ester bağını açarak gerçekleşir. Bu bağ, geri dönüşümsüz hale gelene kadar pralidoksimin agresif tedavisinin önemi büyüktür. Kolinesteraz ile insektisit arasındaki bu bağ açıldıktan sonra bile pralidoksim, ikinci bir bağlanmayı önler ve atropinin terapötik etkisini güçlendirir. Pralidoksim solunum merkezini baskılamaz ve atropin ile birlikte kullanılabilir.
Muskarinik aracılı semptomların alevlenmesini önlemek için hastalara PAM uygulanmadan önce atropin uygulanmalıdır. Pralidoksim genellikle yeterli düzeyde atropinizasyon sağlanmış hastalara 100 ml izotonik sıvı içinde 1-2 g IV infüzyon şeklinde verilir. Nikotinik semptomlar, kas fasikülasyonları gibi devam ederse aynı doz 1 saat sonra tekrarlanabilir.
Son güncellemeler, 30 mg/kg dozunda 30-45 dakikada IV infüzyon şeklinde verilmesini ve ardından %5 dekstroz solüsyon içinde 8 mg/kg/saat sabit infüzyon yapılmasını önermektedir. İnfüzyon organofosfat zehirlenmelerinde tüm nikotinik semptomlar düzelene veya atropin artık gerekli olmayana kadar devam etmelidir. Hızlı uygulama kalp durmasına neden olabilir.
Pralidoksim toksik ajanın alınmasından sonraki ilk 24-36 saat içinde uygulanmalıdır. Bu, kolin esteraz enziminin yaşlanmasına bağlıdır. Ayrıca, otuz altı saatten daha geç uygulamalarda, toksik ajanın fosfor atomuyla enzimin esteratik noktası arasındaki bağlanma güçlenir ve reaktivatörlerin etkinliği azalır.
Dünya sağlık örgütü daha yüksek doz önermektedir.
Doz: 30 mg/kg IV bolus sonrasında 8 mg/kg/saat 24-48 saat infüzyon (DSÖ)
Doz: 20 mg/kg IV bolus sonrasında 8 mg/kg/st 24-48 saat infüzyon (DSÖ)
PAM hakkında daha fazla ilaç uygulama bilgisine buradan erişebilirsiniz.
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470430
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558908/
- http://biyokimya.vet/index.php/2017/03/13/organik-fosforlu-veya-karbamat-pestisitler-ile-zehirlenmelerde-kolinesteraz-che-enzim-aktivitesi/
- http://file.atuder.org.tr/_atuder.org/fileUpload/Vfuz2pjfN8H2.pdf
- https://eajm.org/sayilar/171/buyuk/pdf_EAJM_179.pdf
- https://www.tatd.org.tr/uploads/tbl_sunu_sunulari/125/95c3b3fe70b380e567ce2c12bd679f3b.pdf
- https://xn--aciltp-t9a.com/organofosfat-zehirlenmesi
- http://www.yogunbakimdergisi.org/managete/fu_folder/2010-01/2010-9-1-051-056.pdf
