Trisiklik (TCA) Antidepresan Zehirlenmeleri

Trisiklik antidepresan (TCA) zehirlenmesi, trisiklik antidepresan ilaçların aşırı miktarda alınması veya kullanılması sonucunda ortaya çıkan bir durumdur. Trisiklik antidepresan ilaçlar depresyon, obsesif kompulsif bozukluklar, anksiyete ve panik bozukluklar gibi rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan ajanlardır. Etkileri santral sinir sistemi üzerinedir. TCA’lar günümüzde seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI’lar) yanında ikinci basamak tedavi seçenekleri olarak kabul edilmektedir. Trisiklik antidepresanların toksik etkileri kardiyolojik sistem ve sinir sistemi üzerine yoğunlaşmaktadır. TCA’ların toksisitesi antikolinerjik, antihistaminik ve alfa-adrenerjik bloke edici etkileri nedeniyle ortaya çıkmaktadır.

İlk TCA olan imipramin başlangıçta bir antipsikotik olarak üretilmiş, ancak daha sonra güçlü antidepresan özelliklere sahip olduğu keşfedilmiştir. İmipraminin başarısı, amitriptilin, nortriptilin, desipramin ve doksepin gibi sonraki TCA’ların formüle edilmesine yol açmıştır.

İlaçlar Ve Etiyoloji

Trisiklik Antidepresan İlaçlar

• Amitriptilin (Laroxyl®, Triptilin®)
• Amoksapin
• Klomipramin (Anafranil®)
• Desipramin (Norpramin®)
• Doksepin (Sinequan®)
• İmipramin (Tofranil®)
• Maprotilin (Ludiomil®)
• Nortriptilin (Pamelor®)
• Protriptilin (Vivactil®)
• Trimipramin (Surmontil®)

Trisiklik antidepresanlar (TCA’lar), nöropsikiyatrik bozukluklar ve kronik ağrı gibi durumların tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Bunlar, depresyon, anksiyete bozuklukları, panik bozuklukları, obsesif kompulsif bozukluk ve diğer bazı ruhsal sağlık sorunlarının tedavisinde etkili olabilirler. Ancak, TCA’ların kullanımıyla ilişkilendirilen bazı riskler vardır.

Suisid amaçlı kullanım riski: TCA’lar, aşırı dozda alındığında ciddi yan etkilere neden olabilir ve intihar girişimleri için kullanılabilecek bir potansiyele sahiptir. Bu nedenle, bu ilaçların reçetelenmesi ve kullanımı, hastaların yakından izlenmesi gereken bir konudur.

Toksik etkiler ve aşırı doz riski: TCA’ların aşırı dozda alınması, ciddi zehirlenme durumlarına yol açabilir. Bu ilaçlar, özellikle nöropsikiyatrik bozukluklar veya kronik ağrı gibi durumlar için tedavi alan hastalarda, bilinçsizce veya yanlışlıkla alındığında tehlikeli olabilir.

Kolay temin edilebilirlik: TCA’lar genellikle psikiyatristler veya diğer uzmanlar tarafından reçete edilir. Ancak, bu ilaçların yaygın olarak reçete edildiği durumlar için kolayca temin edilebilir olmaları, istismar veya yanlış kullanım riskini artırabilir.

Epidemiyoloji

Son zamanlarda antidepresan doz aşımı eğilimi daha çok SSRI’lara doğru kaymıştır. Ancak, TCA’ların terapötik indeksinin daha dar olması nedeniyle, TCA doz aşımı vakalarında hastaneye yatış oranı SSRI’lara kıyasla daha yüksektir.

Patofizyoloji

Trisiklik antidepresanlar (TCA’lar), terapötik etkilerini merkezi sinir sisteminde (MSS) norepinefrin ve serotonin presinaptik geri alımını inhibe ederek gösterirler. Ancak, MSS’deki bu etki nöbetlere neden olabilir. TCA’lar zayıf baziktir ve asidik bir ortam iyonize formun oluşumunu kolaylaştırır; bu durum etkinin güçlenmesine yol açabilir.

Toksisite durumlarında, TCA’lar periferik alfa-adrenerjik, histaminik, muskarinik ve merkezi serotonin reseptörleri dâhil olmak üzere çeşitli reseptörleri bloke ederler.

• Alfa-adrenerjik reseptörlerin blokajı: Hipotansiyona neden olabilir.
• Muskarinik reseptörlerin blokajı: Antikolinerjik toksisite belirtilerine neden olur.
• Histamin reseptörlerinin blokajı: Zihinsel durum değişikliklerine ve sedasyona yol açabilir.

TCA’lar ayrıca kardiyak toksisiteye neden olabilirler. Miyokardiyal hücrelerdeki hızlı sodyum kanallarının blokajı aksiyon potansiyelini yavaşlatır ve membran stabilize edici bir etki sağlar. TCA doz aşımında görülen karakteristik QRS uzaması, miyokardiyal aksiyon potansiyelinin “0” fazının uzamasına ikincil olarak ortaya çıkar. Bu etki kalp bloğuna ve bradikardiye yol açabilir. TCA doz aşımı vakalarında görülen QT uzaması, potansiyel olarak torsades de pointes gelişimine yol açabilecek potasyum kanal blokajına bağlı olarak ortaya çıkar.

Son olarak, TCA’lar miyokard üzerinde kinidin benzeri toksik etki göstererek kalp kontraktilitesinde azalmaya ve hipotansiyona neden olabilirler.

Toksik Doz

TCA’lar gastrointestinal sistemde hızla emilir. Ancak, aşırı doz alımı durumunda TCA’ların doğal antikolinerjik etkileri nedeniyle gastrointestinal motilite azalabilir ve emilim gecikir; bu durum toksisiteyi artırabilir. Diğer antikolinerjik ilaçların TCA’larla birlikte alınması, emilimin daha da düzensiz olmasına yol açabilir.

TCA’ların eliminasyon yarı ömrü uzundur; çünkü bu ilaçlar büyük ölçüde plazma proteinine bağlıdır ve yüksek oranda lipidde çözünürlük gösterirler. Renal atılım, önemli bir ilk geçiş hepatik metabolizmasından sonra gerçekleşir. TCA’lar öncelikle CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve bu metabolizma, enzim indükleyicileri ve inhibitörleriyle değişebilir. Toksisite, primer bileşik veya metabolit nedeniyle oluşabilir.

Solunumsal veya metabolik asidoz, TCA’nın bağlanmamış fraksiyonunu artırabilir ve zararlı etkileri güçlendirebilir. Toksisite belirtileri genellikle alımdan sonraki 2 saat içinde ortaya çıkar. Alımdan 6 saat sonra hem klinik olarak hem de elektrokardiyogramda toksisite belirtisi görülmüyorsa ve hastanın bağırsak sesleri normalse, büyük olasılıkla hasta önemli bir aşırı doz almamıştır; gerekirse psikiyatrik değerlendirme için hasta konsülte edilmelidir.

TCA zehirlenmelerinde hastanın yaşı, kardiyak durumu ve başka ilaçları kullanıp kullanmaması önemlidir. Terapötik pencereleri dar olan ve hızlı sodyum kanalı blokajı yaparak hayatı tehdit eden aritmilere neden olan TCA’lar için terapötik kan düzeyleri 50–170 ng/mL arasında değişmektedir.

5 mg/kg dozundan fazla trisiklik antidepresan alınması durumunda akut zehirlenmeler ortaya çıkabilir. 10 mg/kg dozunun üzerinde trisiklik antidepresan alınması durumunda oluşan trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde hayati risk mevcuttur. 1 g üstü trisiklik antidepresan alımlarında ölüm görülme olasılığı çok daha fazladır.

Ayırıcı Tanı

• Antidepresan toksisitesi
• Çocuk istismarı
• Ensefalit
• Ateşli nöbetler
• Sıcak bitkinliği ve sıcak çarpması
• Hiperkalemi
• Hipokalsemi
• İzoniazid toksisitesi
• MDMA toksisitesi
• Metabolik asidoz

Klinik

Genellikle akut zehirlenme durumlarında semptom ve bulgular karmaşıktır. Kardiyovasküler, antikolinerjik ve nörolojik belirtiler yaygındır. Vital bulgular anormal olabilir. Hasta hava yolunu koruyamayabilir. Solunum depresyonu meydana gelebilir. Antikolinerjik toksisiteye bağlı olarak sinüs taşikardisi sıkça mevcuttur; ancak daha tehlikeli taşiaritmiler ve hatta kalp bloğu ile birlikte bradikardi de meydana gelebilir. Dehidrasyon, kardiyak toksisite ve alfa-adrenerjik blokaj nedeniyle hipotansiyon ortaya çıkabilir. Hasta sıklıkla ateş, pupilde dilatasyon, ağız kuruluğu, kuru ve sıcak cilt, azalmış bağırsak sesleri ve değişmiş mental durum gibi antikolinerjik toksisite bulgularını gösterebilir.

Hasta ajite olabilir, nöbet geçirebilir veya mental durumunda azalma gösterebilir ve hatta komaya girebilir. Bu hastaların yönetiminde erken bir EKG alınmalı ve sodyum ve/veya potasyum kanal blokajına dair herhangi bir kanıt derhal ele alınmalıdır. Sodyum kanal blokajına bağlı olarak QRS uzaması 100 ms’nin üzerinde olduğunda nöbet riskini öngörürken, QRS > 160 ms aritmi riskini öngörür. Temel laboratuvar incelemelerinin yanı sıra, klinik olarak endike olduğunda değişmiş mental durumun diğer nedenlerini dışlamak için beyin BT görüntülemesi planlanmalıdır. TCA düzeylerinin toksisite ile korele olmadığı; ancak klinik semptom ve bulguların TCA alımını düşündürdüğü durumlarda bilinmeyen aşırı dozun tanısında yardımcı olabileceği unutulmamalıdır. Toksisite belirtileri olan herhangi bir vaka en az 24 saat yoğun bakım ortamında izlem gerektirir. Semptomatik olmayan hastalar ise en az 6 saat boyunca toksisite belirtileri, vital bulgulardaki değişiklikler ve EKG açısından sürekli izlenmelidir.

Trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde aşağıdaki belirti ve bulgular görülebilir:

Ekg Bulguları

Trisiklik Antidepresanların Kardiyotoksik Etkileri

• Miyokard hızlı sodyum kanallarının blokajı (QRS uzaması, aVR’de uzun R dalgası).
• Potasyum kanallarının inhibisyonu (QTc uzaması).
• Direkt miyokardiyal depresyon üzerinden aracılık eder.
• Diğer toksik etkiler muskarinik (M1), histamin (H1) ve alfa1 adrenerjik reseptörlerde blokaj tarafından meydana getirilir.
• EKG’de QRS zamanının >100 ms olması tipik zehirlenme belirtisidir; ancak popülasyonun bir kısmında bazal QRS >100 ms olabildiğinden yorum klinikle birlikte yapılmalıdır. İlaç zehirlenmesinden şüpheleniliyorsa QRS zamanının 140 ms’yi geçmesi sıklıkla TCA zehirlenmesini düşündürür.
• QRS uzaması 100 ms’nin üzerinde olduğunda nöbet riskini öngörürken, QRS > 160 ms aritmi riskini öngörür.
• aVR’de R/S oranı ≥0,7 olması ve aVR’de R dalgasının >3 mm olması nöbetler ve aritmiler açısından güçlü bir öngörücüdür.
• QRS zamanının 200 ms’ye eşit veya büyük olması, serum konsantrasyonlarının yaklaşık 1000 ng/mL düzeyine ulaşmış olabileceğini düşündürür ve aritmi, nöbet, hipotansiyon, koma ve kardiyak arrest gibi ağır tablolar açısından uyarıcıdır.
• Sinüs taşikardisi TCA zehirlenmelerinde en sık görülen bulgulardandır; bunu sağ aks sapması, intraventriküler iletim bozukluklarına bağlı repolarizasyon bozuklukları (sağ veya sol dal demet blokları), ventriküler aritmiler, atriyoventriküler (AV) iletim defektleri, AV blokla beraber derin bradikardi ve kardiyak arrest izleyebilir. Kardiyak toksisiteyi tonik-klonik nöbetler veya distoni izleyebilir. Yüksek miktarda alımlarda kardiyotoksisite ile birlikte solunum depresyonu, koma, hipoksi ve hipotansiyon ortaya çıkabilir. Kardiyak toksisite ve konvülsif ataklar ölüme neden olabilecek ana zehirlenme bulgularıdır.

Örnek Ekg 1

• 26 yaşında kadın hasta, çoklu amitriptilin (Laroxyl) alımı.
• Sağ eksen sapmasına, aVR’deki uzun terminal R dalgasına ve genişlemiş QRS’ye dikkat edin.

Örnek Ekg 2

• Trisiklik antidepresan doz aşımı.
• Sağ eksen sapmasına, aVR’deki yüksek terminal R dalgasına ve hafifçe genişlemiş QRS kompleksine dikkat edin.

Hastane Öncesi Yaklaşım

• Hasta ABCDE yöntemi ile değerlendirilmeli, temel yaşam desteği (TYD) veya ileri yaşam desteği (İYD) uygulamalarına ihtiyacı olup olmadığı belirlenmelidir.
• Hava yolu kontrolü sağlanmalı; hava yolu güvenliği ve devamlılığı için erken entübasyon düşünülebilir.
• Hastaya %100 oksijen verilmelidir.
• Hastanın vital parametreleri değerlendirilmelidir (kan basıncı, solunum vb.).
• En kısa sürede kardiyak monitörizasyon yapılmalıdır. EKG görülmeli ve bu hastalarda ölümcül aritmiler (ventriküler fibrilasyon ve ventriküler taşikardi) gelişebileceği unutulmamalıdır.
• Hastada aspirasyon olup olmadığı, travma durumu, bilinen hastalıkları ve TCA’larla birlikte alınmış diğer ilaç/ilaçlar olup olmadığı araştırılmalıdır.
• Gastrointestinal dekontaminasyon ve aktif kömür uygulaması yalnızca koşullar uygunsa ve hava yolu korunuyorsa yapılmalıdır. Aktif kömür uygulaması özellikle bağırsak sesleri azalmışsa, alımdan 2 saat sonrasına kadar etkili olabilir. Orogastrik ile mide yıkaması yapılamıyorsa nazogastrik kateter yerleştirilmelidir. 1–2 g/kg dozda veya 50–60 g/250 mL suda aktif karbon uygulanmalıdır.
• IV erişim sağlanmalıdır. Hipotansiyon durumunda sıvı resüsitasyonuna başlanmalıdır (1–2 litre izotonik NaCl ya da Ringer laktat).
• Sıvı resüsitasyonuna dirençli hipotansiyon durumunda vazopressörler kullanılabilir.
• EKG’de uzamış QT, özellikle geniş QRS (>120 ms) mevcut ise ve düzeltilemeyen hipotansiyon varlığında (TCA alımı biliniyorsa) sodyum bikarbonat (NaHCO3) endikedir. Sodyum bikarbonat, %8,4’lük solüsyondan 1–2 mEq/kg dozunda IV olarak uygulanmalıdır.
• Hastanın vital parametreleri sürekli takip edilmeli ve kayıt altına alınmalıdır.
• Konvülsiyon varlığında benzodiazepinler kullanılabilir.
• Hastanın yoğun bakım ünitesi olan bir merkeze transportu hızla sağlanmalıdır.

Acil Servis Yaklaşımı

• Hastane öncesi tedaviye ek olarak hasta sürekli monitörize edilmelidir.
• EKG çekilmelidir.
• Hemogram, kan gazı, elektrolitler, karaciğer fonksiyon ve renal fonksiyon testlerini kapsayan geniş biyokimya paneli istenmelidir.
• Aspirasyon kuşkusu varsa veya ateş, hipotansiyon ya da solunum yetmezliği varsa akciğer grafisi değerlendirilmelidir.
• Semptomatik hastalarda erken entübasyon hem mide yıkanmasına olanak sağlar hem de komatöz hastalarda hava yolunun açık kalmasına yardımcı olur.
• Mide yıkaması antikolinerjik etkiler nedeniyle ilk 6 saat içinde yapılabilir (kaynaklar arasında zamanlama konusunda farklı görüşler bulunmaktadır). Hasta yıkamaya uygunsa 5 litre sıvı ile başlanmalı ve mide içeriğinde ilaç partiküllerine rastlanmıyorsa yıkama sonlandırılmalıdır.
• Nazogastrik kateter yoksa yerleştirilmelidir. 1–2 g/kg dozda veya 50–60 g/250 mL suda aktif karbon uygulanmalıdır. 2–3 doz veya 6 saatte bir tekrarlanan dozların fayda sağlayabileceği belirtilmektedir.
• Kardiyovasküler sistem üzerine olumsuz etkilerin düzeltilmesi için alkalinizasyon tedavisi, özellikle ciddi aritmi ve şoku olan hastalarda fayda sağlayabilir; ancak hayatı tehdit eden kardiyak etkisi olmayan hastalarda profilaktik tedavinin yararlı olmadığı bildirilmektedir.
• Hiperventilasyon, hipernatremisi ve ciddi sıvı yüklenmesi olan, alkalinizasyonun uygun olmayabileceği hastalarda önemli bir seçenek olabilir.
• Sodyum bikarbonat; hemodinamik olarak stabil olmayan hastalara, nöbet geçiren hastalara ve EKG’de uzamış QT ile birlikte geniş QRS (yaklaşıma göre >100 ms veya >120 ms) mevcutsa ve düzeltilemeyen hipotansiyon varlığında (TCA alımı biliniyorsa) endikedir. Sodyum bikarbonat, %8,4’lük solüsyondan 1–2 mEq/kg dozunda IV uygulanmalıdır. Tedavi 1 mEq/kg bolus ile başlanabilir, ardından sodyum bikarbonat içeren IV infüzyon ile sürdürülür. Amaç QRS’yi daraltmak ve serum pH’ını 7,45–7,55 aralığında tutmaktır.
• QRS genişlemesi ile ilişkili disritmilerin tedavisinde sodyum bikarbonat kullanılmalıdır. Geçici kalp pili, sodyum bikarbonata yanıt vermeyen refrakter semptomatik bradikardilerde kullanılabilir. Flumazenil ve fizostigminden; Tip 1A, Tip 1C ve Tip 3 anti-disritmik ajanlardan kaçınılmalıdır. İntralipid emülsiyon tedavisi, lipofilik TCA’ların aşırı doz alındığı hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda düşünülebilir.
• TCA’lar geniş bir dağılım hacmi ile yüksek oranda proteine bağlı olduklarından, diyaliz ve hemoperfüzyon ile gelişmiş eliminasyon etkili değildir.
• Hipotansif hastalar IV sıvılar ve sodyum bikarbonat ile tedavi edilmeli; hipotansiyon buna yanıt vermezse norepinefrin gibi alfa-adrenerjik ajanlar kullanılmalıdır.
• Hipertonik sodyum klorür, QRS uzamasının önlenmesi ve hipotansiyon tedavisinde önemli bir seçenek olabilir.
• Konvülsiyon varlığında benzodiazepinler kullanılabilir. Genellikle benzodiazepinlere yanıt alınır; dirençli nöbetlerde fenobarbital veya propofol gibi antikonvülzanlar ve gerektiğinde genel anestezi düşünülmelidir.

Podcast

(Podcast linki buraya eklenecek)

Soru

KAYNAKLAR

• Yavuz OTAL, Karataş AD, Baydın A, Eden AO. Ölümcül Doz Amitriptilin Zehirlenmesi: Olgu Sunumu. Fırat Tıp Dergisi. 2009;14(2):160-162.
• Ünverir P. Acil Serviste Trisiklik Antidepresan Zehirlenmeleri: Kritik Hastalar. Turkish Journal of Emergency Medicine. 2007;7(2):86-95.
• Oxford Medical Education. ECG Examples.
• Brown AFT, Cadogan MD. Acil Tıp Tanı ve Yönetim. 6. Baskı. s. 174-175.
• Ecza Akademi. Trisiklik Antidepresan (TCA) İlaçlar.
• Acilci.net. Trisiklik Doz Aşımı ve Sodyum Kanal Blokörü Toksisitesi.
• National Center for Biotechnology Information (NCBI). Tricyclic Antidepressant Toxicity.

İigili Yazı

Zehirlenmelere Genel Yaklaşım