Salisilat (Aspirin) Zehirlenmesi
Salisilat (aspirin), analjezik, antipiretik ve trombosit agregasyonunu inhibe edici etkileri ile kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarda yaygın olarak reçete edildiğinden, zehirlenmeleri ayrı bir klinik önem taşır.
Salisilat zehirlenmeleri akut tek seferlik alıma bağlı gelişebileceği gibi, yaygın kullanımı nedeniyle kronik alımlarda tekrarlayan dozlara bağlı olarak da ortaya çıkabilir.
Salisilat zehirlenmesinin klinik prezantasyonu; alınan salisilat dozu, maruziyet süresi ve hastanın yaşı gibi faktörlere bağlıdır.
Akut salisilat zehirlenmesi erişkinlerde çoğunlukla intihar amaçlı görülürken, çocuklarda ve yaşlılarda genellikle yanlışlıkla alıma bağlı olarak gelişir.
Aspirinin keşfi için tıklayınız…
ETİYOLOJİ VE EPİDEMİYOLOJİ
Salisilatlar, reçetesiz kolayca temin edilebilen ilaçlardır. Analjezik (ağrı kesici), antipiretik (ateş düşürücü) ve antitrombotik (pıhtı önleyici) etkileri nedeniyle yaygın olarak kullanılırlar.
Toksisite;
- Akut yüksek doz alımına bağlı olarak
- Serum düzeyinin giderek arttığı kronik ve tekrarlayan alımlara bağlı olarak gelişebilir.
Salisilatlar, narkotikler, antihistaminikler ve antikolinerjik ilaçlar gibi farklı ilaç sınıflarıyla kombine preparatlar halinde bulunabilir. Bu durum ko-ingesyon riskini artırır ve klinik yönetimi daha karmaşık hale getirir.
2011 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 30.000 salisilat toksisitesi vakası bildirilmiş ve 39 hasta hayatını kaybetmiştir. Genel mortalite oranı %0,01’in altındadır; ancak ağır toksisite gelişen hastalarda bu oran %15’e kadar yükselmektedir. Tanı ilk değerlendirmede konulamazsa komplikasyon oranları belirgin şekilde artmaktadır.
PATOFİZYOLOJİ
Farmakokinetik Özellikler
- Etki başlangıcı: 5–10 dk
- Pik düzey: 15–20 dk
- Etki süresi: 4–6 saat
- Antitrombosit etki: 1 saat içinde başlar, 7 güne kadar sürer
- Yarılanma ömrü:
- Düşük dozda: 2–3 saat
- Yüksek dozda: 15–30 saat
pH – İyonizasyon
- pH 3.0: %50 iyonize – %50 noniyonize
- pH 5: %90 iyonize
- pH 6: %99 iyonize
- pH’nın 7’nin üzerine çıkarılmasının ek faydası yoktur.
Asidemi varlığında noniyonize fraksiyon artar, beyne geçiş hızlanır ve beyin salisilat düzeyi yükselir.
Emilim – Metabolizma
Oral alınan tabletlerin emilim hızı ilacın farmasötik formuna göre değişir. Asetilsalisilik asit mide içeriğinin asidik olması nedeniyle midede hızlı çözünür ve emilir; alımdan yaklaşık 15–20 dakika sonra pik düzeye ulaşır. Midede besin bulunması veya ilacın enterik kaplı olması emilimi geciktirir. Enterik kaplı tabletler mideyi geçerek bağırsakta emilir ve yaklaşık 6 saatte pik yapar; zehirlenme durumlarında bu süre 60 saate kadar uzayabilir. Bu nedenle bazı hastaların en az 24 saat izlenmesi gerekir.
Emilim sonrası asetilsalisilik asit hızla aktif metaboliti olan salisilik aside, yani salisilata dönüşür. Salisilatın yüzde 80–90’ı albümine bağlanır ve anne sütü, fetal dokular ve santral sinir sistemi dahil olmak üzere tüm dokulara dağılır. Terapötik dozlarda karaciğerde glisin ile konjuge edilerek 2–4 saat içinde metabolize edilir; az bir kısmı değişmeden idrarla atılır.
Doz aşımında karaciğerin metabolizma kapasitesi aşılır ve idrarla atılım ana yol haline gelir. Salisilat fizyolojik pH’da çoğunlukla iyonizedir. Ancak asidemi geliştiğinde proteinlere bağlanma azalır, serbest ve noniyonize fraksiyon artar. Noniyonize form kan-beyin bariyerini daha kolay geçtiği için beyin toksisitesi belirgin şekilde artar.
Salisilik asit tuzları gastrointestinal sistemden hızla ve bütün halde emilir. Terapötik doz alımından sonra genellikle 30 dakika içinde anlamlı serum düzeylerine ulaşılır; pik düzeyler 2–4 saat gecikebilir. Büyük alımlarda gastrik boşalma sıklıkla yavaşlar. Aspirin, özellikle enterik kaplı formlar, midede konkresyon veya bezoar oluşturma eğilimindedir. Bu durum 12 saatten uzun süren uzamış emilim ve yükselen serum düzeyleriyle sonuçlanabilir.
Barsak duvarında, karaciğerde ve eritrositlerde aspirin serbest salisilik aside hidrolize edilir ve geri dönüşümlü olarak albümine bağlanır. Serbest salisilat böbrek yoluyla atılır. Terapötik konsantrasyonlarda eliminasyon birinci derece kinetiğe uyar. Serum salisilat düzeyi 30 mg/dL’nin üzerine çıktığında eliminasyon sıfırıncı derece kinetiğe döner; metabolik yollar doygunluğa ulaşır ve pH-duyarlı idrarla atılımın yarı ömrü büyük doz aşımında 15–30 saate kadar uzar.
Salisilatların ilk fizyolojik etkisi medüller solunum merkezinin doğrudan uyarılmasıdır. Ayrıca solunum merkezinin pH ve karbondioksit parsiyel basıncına duyarlılığı artar. Erken dönemde hiperventilasyon gelişir; bu durum daha sonra metabolik asidoz için kompansatuvar bir mekanizma halini alır. Uzamış yüksek serum düzeylerinde solunum merkezi baskılanabilir. Respiratuvar alkaloz, hemoglobin–oksihemoglobin tampon sistemi, hücre içi ve dışı iyon değişimi ve bikarbonatın renal atılımı ile kompanse edilir. Bikarbonat kaybı tampon kapasitesini azaltır ve metabolik asidozu derinleştirir.
Toksisite esas olarak mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun ayrıştırılması ile aerobik metabolizmanın bozulmasına bağlıdır. Krebs döngüsünün inhibisyonu pirüvik asit üretimini artırır ve laktik aside dönüşümü hızlandırır. Artmış lipid metabolizması keton cisimciklerinin oluşumuna yol açar. Metabolik hız, vücut ısısı, doku karbondioksiti ve oksijen tüketimi artar. Doku glikolizi özellikle çocuklarda hipoglisemiye yatkınlık oluşturur. Anaerobik metabolizmanın verimsizliği ATP üretimini azaltır; açığa çıkan enerji ısı olarak salınır ve salisilat zehirlenmesinde sık görülen hipertermiye yol açar.
Yalnızca iyonize olmayan partiküller lipofilik hücre membranını geçerek beyin ve diğer dokularda birikebilir. Salisilik asidin pKa’sı 3,5 olduğundan fizyolojik pH 7,4’te salisilatların çoğu iyonizedir ve dokuya geçemez. Ancak serum pH’ı düştükçe noniyonize fraksiyon artar; hücre membranı ve kan-beyin bariyerinden geçiş belirgin biçimde hızlanır ve santral sinir sistemi ile dokularda birikim artar.
Potasyum depolarının hızlı tükenmesi birden çok mekanizmaya bağlıdır. Medüller kemoreseptör tetik bölgesinin uyarılmasına bağlı kusma ile erken kayıplar olur. Respiratuvar alkaloza yanıt olarak sodyum, bikarbonat ve potasyumun renal atılımı artar. Salisilatlar renal tübüler geçirgenliği artırır. Ayrıca oksidatif fosforilasyonun ayrıştırılmasına bağlı olarak aktif taşıma sistemleri inhibe olur.
Renal kan akımındaki azalma veya doğrudan nefrotoksisite akut non-oligürik böbrek yetmezliğine yol açabilir. Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı da renal fonksiyonu olumsuz etkileyebilir. Alveoler kapiller membran geçirgenliğinin artış mekanizması tam olarak net değildir; prostasiklin inhibisyonu, trombosit–damar etkileşimlerindeki değişiklikler ve nörojenik etkiler öne sürülmektedir.
Erişkinlerde salisilat ilişkili pulmoner ödem için risk faktörleri; 30 yaş üzeri olmak, uzun süreli sigara kullanımı, kronik salisilat alımı, metabolik asidoz, nörolojik semptomlar ve serum salisilat düzeyinin 40 mg/dL üzerinde olmasıdır. Çocuklarda ise yüksek serum salisilat düzeyi, geniş anyon açıklı asidoz, düşük serum potasyumu ve düşük pCO₂ risk faktörleridir.
Salisilatlar santral sinir sistemini iki yolla etkiler. Birincisi, artmış enerji gereksinimi, asidemi ve doğrudan hücresel toksisiteyle ilişkili olduğu düşünülen ve mekanizması tam aydınlatılamamış serebral ödem gelişimidir. İkincisi, serum glukozu normal olsa bile beyin glukoz tüketiminin arzı aşmasıdır. Bu mekanizmaların biri veya her ikisi bilinç değişikliği, nöbet ve komaya yol açabilir.
Orta ve yüksek doku yükünde klasik bulgu tinnitus, yani kulak çınlamasıdır. Bu bulgu santral ve periferik etkilerin kombinasyonuna bağlıdır. Koklear toksisite NMDA aktivitesindeki değişiklikler, azalmış kan akımı ve artmış membran geçirgenliği ile ilişkilidir. İşitsel korteksteki hiperaktivite ile birleşerek tonotopik kaymalara neden olur; üst ve alt frekanslar 10–20 Hz aralığında tinnitus olarak algılanır ve bu aralıktaki seslere aşırı duyarlılık gelişir. İşitme bozukluğu doku yükü normale döndükten sonra günler içinde düzelebilir.
Terapötik dozlarda salisilatlar trombosit siklooksijenazını geri dönüşümsüz inhibe ederek kanama riskini artırır. Doz aşımında ise vitamin K epoksit redüktaz warfarine benzer şekilde inhibe edilir; protrombin zamanı uzar ve klinik olarak anlamlı kanama riski artar.
Yaşlanmaya bağlı fizyolojik değişiklikler yaşlılarda kronik terapötik alımda toksisite riskini artırır. Azalmış karaciğer kan akımı biyotransformasyonu yavaşlatır, azalmış renal fonksiyon klirensi sınırlar, kronik alım albümin bağlanmasını azaltır ve serbest salisilat fraksiyonunu artırır. Bu nedenle kronik toksisitesi olan ve serum düzeyi 40 mg/dL olan bir yaşlı hasta, akut alım sonrası 80 mg/dL düzeyi olan genç bir hastadan daha ağır klinik tablo gösterebilir.
Farmakokinetik özellikler açısından etki başlangıcı 5–10 dakika, pik düzey 15–20 dakika, etki süresi 4–6 saattir. Antitrombosit etki 1 saat içinde başlar ve 7 güne kadar sürebilir. Yarılanma ömrü düşük dozda 2–3 saat, yüksek dozda ise 15–30 saattir.
pH ve iyonizasyon ilişkisine bakıldığında pH 3,0’da yüzde 50 iyonize ve yüzde 50 noniyonize, pH 5’te yüzde 90 iyonize, pH 6’da yüzde 99 iyonizedir. pH’nın 7’nin üzerine çıkarılmasının ek bir faydası yoktur. Asidemi varlığında noniyonize fraksiyon artar, beyne geçiş hızlanır ve beyin salisilat düzeyi yükselir.
Etki Mekanizması (Doza Bağlı)
Toksisite Mekanizması
Salisilatlar erken dönemde medullar solunum merkezini uyarır → hiperventilasyon → solunumsal alkaloz. Zamanla mitokondride oksidatif fosforilasyon ayrışır (uncoupling), anaerobik metabolizma ve laktat artar → metabolik asidoz gelişir.
Başta hiperventilasyonla kompansasyon olur; hasta yoruldukça bu bozulur ve miks tip asit-baz bozukluğu ortaya çıkar. Enerji üretimi azalır, ısı artar, glikoliz hızlanır ve glikojen depoları tükenir. Glukoz dengesi bozulur: normoglisemi, hiperglisemi veya hipoglisemi görülebilir.
Doza Göre Toksisite:
- ≥150 mg/kg: Hafif toksisite
- 150–300 mg/kg: Orta derecede toksisite
- 300 mg/kg: Ağır toksisite, ölüm riski
ÖYKÜ VE KLİNİK BULGULAR
Hasta öykü verebiliyorsa mutlaka şu bilgiler alınmalıdır:
- İlacı aldığı zaman
- Alınan miktar
- İlacın formu (hızlı salınımlı, uzatılmış salınımlı, enterik kaplı vb.)
Form önemlidir çünkü emilim hızını etkiler. Ayrıca başka maddelerin birlikte alınıp alınmadığı mutlaka sorgulanmalıdır; ko-ingesyon tedaviyi zorlaştırır ve mortaliteyi artırır. Son olarak alımın kazara mı yoksa intihar amaçlı mı olduğu belirlenmelidir.
Akut Salisilat Zehirlenmesi Klinik Tablo
Akut alımda semptomlar genellikle 3–8 saat içinde başlar. Klinik tablo alınan doza bağlıdır. Başlangıçta GİS yakınmaları; ardından takipne ve respiratuvar alkaloz, tinnitus ve geri dönüşümlü ototoksisiteye bağlı işitme bozuklukları, diyaforez ve gelişen anyon açıklı asidoz görülür. İlerledikçe hipertermi, koagülopati, serebral ve pulmoner ödem, kardiyovasküler kollaps ve ölüm gelişebilir. Kronik zehirlenme daha silik seyredebilir ve bu bulguların dalgalanan bir kombinasyonu şeklinde ortaya çıkabilir.
Kronik Salisilat Toksisitesi
Kronik zehirlenmede, akut zehirlenmeye benzer semptomlar daha düşük serum düzeylerinde görülür. Çocuk hastalar, erişkinlere göre hafif bulgulardan ağır tabloya çok daha hızlı ilerler.
TANI VE LABORATUVAR
Salisilat toksisitesinden şüphelenilen tüm hastalarda mutlaka serum salisilat düzeyi ölçülmelidir. Emilim hızı çok değişken olduğu için tek bir ölçüm yeterli değildir; seri salisilat düzeyleri önerilir. Hangi maddenin alındığı konusunda karışıklık olabileceğinden, parasetamol (asetaminofen) düzeyi de mutlaka kontrol edilmelidir.
İstenmesi Gereken Tetkikler:
- Serum salisilat düzeyi (Seri takip)
- Arter kan gazı (AKG)
- Elektrolitler (sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum)
- Karaciğer fonksiyon testleri (LFT)
- Tam kan sayımı (CBC)
- Laktat
- Koagülasyon testleri
- Üre, kreatinin
- EKG (Aritmi takibi)
Laboratuvar Bulguları:
- Hafif Toksisite: Normal olabilir veya izole solunumsal alkaloz saptanabilir.
- Orta Toksisite: Metabolik asidoz + solunumsal alkaloz (miks tablo), lökositoz, trombositopeni, hipokalemi, hiperkalsemi.
- Ağır Toksisite: Yüksek anyon açıklı metabolik asidoz belirginleşir ve giderek derinleşir.
TEDAVİ
Salisilat zehirlenmesinin özgül bir antidotu yoktur. Tedavinin temel hedefleri acil resüsitasyon, volümün düzeltilmesi, metabolik bozuklukların düzeltilmesi ve salisilat atılımının hızlandırılmasıdır.
Hastane Öncesi Yönetim
- ABCDE yaklaşımı ile değerlendirme.
- Monitörizasyon: EKG, SpO₂, kan basıncı.
- IV damar yolu, %0.9 izotonik sıvı. (Şokta 10–20 mL/kg/saat).
- Konvülsiyon varsa Diazepam (Erişkin: 5–10 mg, Çocuk: 0.1–0.3 mg/kg IV).
- Akut alımda ilk 3 saat içinde: Nazogastrik sonda ile mide lavajı ve 1 g/kg aktif kömür.
- Hipoglisemi varsa dekstroz.
Acil Servis ve Klinik Yönetim
Salisilat toksisitesinde hastalar genellikle hiperventilasyon, ateş ve artmış metabolizma nedeniyle hipovolemiktir.
Sıvı Tedavisi ve Alkalinizasyon:
- Karışım: %5 dekstroz + 3 ampul sodyum bikarbonat.
- Hız: 2–3 mL/kg/saat.
- Hedef İdrar pH: >7.5
- Amaç: İdrarı alkali yaparak salisilat atılımını hızlandırmak (İyon tuzağı).
- Potasyum: İdrar çıkışı sağlandıktan sonra hipokalemi varsa eklenmelidir (Hipokalemi alkalinizasyonu engeller).
Solunum Yetmezliği ve Entübasyon:
- Ağır olgular metabolik asidozu kompanse edemez.
- Mekanik ventilasyon ideal değildir, ancak gerekirse uygulanır.
- Entübasyon sırasında 1–2 mEq/kg sodyum bikarbonat bolusu yapılmalıdır.
- Entübasyon sonrası acil hemodiyaliz planlanmalıdır.
Hemodiyaliz Endikasyonları
- Serum salisilat düzeyi >100 mg/dL
- Solunum ve ventilasyon desteği gereksinimi
- Klinik bozulma veya alkalinizasyona yanıtsızlık
- Alkali idrar sağlanamaması, böbrek yetmezliği
- Akut akciğer yetmezliği, pulmoner ödem
- Ciddi asit-baz bozukluğu
- Bilinç değişikliği
TABURCULUK VE YATIŞ
Taburcu Edilebilecek Hastalar (En az 6 saat gözlem sonrası):
- Önemsiz düzeyde alım olduğu kanıtlananlar.
- Belirti ve bulgusu olmayanlar.
- Alım miktarı 150 mg/kg altında olanlar.
- Serum salisilat düzeyleri düşüş eğiliminde olanlar.
Yatış Gerektirenler:
- Major belirti ve bulguları olanlar, metabolik asidoz, bilinç değişikliği → Yoğun Bakım.
- Çocuklar, yaşlılar, kronik zehirlenme şüphesi, enterik kaplı ilaç alımı → Servis Yatışı.
- İntihar amaçlı alımlar → Psikiyatri Konsültasyonu.
GEBELİK VE EMZİRME
Gebelik Kategorisi: D (Genellikle kaçınılır, düşük dozlarda güvenli olabilir).
Emzirme: Reye Sendromu riskinden dolayı kaçınılır.
Ayırıcı Tanı
Salisilizm; sepsis, SSS enfeksiyonları, yoksunluk sendromları, alkolik veya diyabetik ketoasidozu taklit edebilir. Kronik toksisitede serum düzeyleri görece düşük olabildiğinden hastalığın ciddiyeti sıklıkla gözden kaçabilir. Eş alım yaygındır; diğer toksinler araştırılmalıdır. Hastalar aspirin ile asetaminofen veya ibuprofeni karıştırabilir. Yüksek anyon açıklı asidoz yapan diğer toksinler: kolşisin, demir, izoniazid, metanol, etilen glikol, metformin, siyanür. Tinnitus yapan diğer toksinler: aminoglikozidler, loop diüretikleri, opioidler, metotreksat, sisplatin ve kinin içeren antimalaryaller.
SORU
PODCAST
(Podcast linki buraya eklenecek)
KAYNAKLAR
- ROSEN’S Emergency Medicine Concepts and Clinical Practice 10th Edition
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499879/
- Chapter 189: Salicylates Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 8e
- UpToDate – Salicylate Poisoning
İLGİLİ YAZI
