Barbitürat Zehirlenmelerine Acil Yaklaşım

Barbitüratlar, tarihsel olarak anksiyete, uykusuzluk, ağrı ve psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek, anestezi sağlamak ve alkol yoksunluğu, yüksek kafa içi basıncı ve nöbetleri yönetmek için kullanılan sedatif-hipnotik ilaçlardır. Günümüzde en sık antiepileptik (fenobarbital) olarak ve genel anestezi indüksiyonu (tiyopental) için kullanılırlar. Bu ilaçların dar bir terapötik indeksi vardır, yüksek oranda bağımlılık yaparlar ve toksisite açısından yüksek risk taşırlar. Bu nedenle bu ilaçların kullanımı son birkaç on yılda, daha uygun güvenlik profillerine sahip ajanlar lehine azalmıştır. Genel olarak barbitürat kullanım oranının azalmasına rağmen, barbitürat toksisitesi hâlâ önemli morbidite ve mortalitenin yaygın bir nedenidir.

Barbitürat zehirlenmesinde belirti ve semptomlar merkezi sinir sistemi (SSS) ve kardiyovasküler sistem üzerindedir. Reaksiyonlar doza bağlı olarak orta şiddette sedasyondan felce kadar değişebilir ve alkol toksikasyonu ile benzerlik gösterir. Zehirlenme sonrası SSS depresyonu gelişir ve solunum merkezi inhibisyonu ile hipoksi ortaya çıkabilir. Bu durum kardiyovasküler sistemi de doğrudan etkileyebilir; vazodilatasyon ve sıvı kaybına neden olabilir.

Barbitürat zehirlenmesi öyküsü genellikle güvenilir değildir. Fenobarbital gibi bir barbitüratın 10–25 mg/kg’dan fazla alınması; uyuklama, ataksi ve bilinç azalması gibi MSS baskılanma bulgularına neden olur. Bu bulguları hızla solunum depresyonu, hipotansiyon ve koma izleyebilir.

Tanım

Çok kısa etkili (Dakikalar)

• Tiyopental
• Tiyamilal
• Metoheksital

Anestezik olarak kullanılırlar.

Kısa etkili (3 saatten daha az)

• Heksobarbital
• Pentobarbital
• Sekobarbital

Uyku ilacı ve sakinleştirici olarak kullanılırlar.

Orta etkili (3–6 saat)

• Allobarbital
• Amobarbital
• Butalbital
• Butabarbital

Uzun etkili (6 saat veya daha fazla)

• Barbital
• Fenobarbital
• Mephobarbital

Antiepileptik ajanlar olarak ve alkol yoksunluğunun tedavisinde kullanılırlar.

Patofizyoloji

Barbitüratlar yatıştırıcı-hipnotik ilaçlardır ve barbitürik asit türevleridir. 1900’lerin başında klinik olarak kullanılmaya başlanmışlardır. Ancak klinik uygulamada barbitüratların kullanımı son yıllarda azalmıştır. Bunun başlıca nedenleri şunlardır:

• Fiziksel bağımlılık potansiyeli: Barbitüratlar yüksek bağımlılık potansiyeline sahiptir.
• Ciddi yoksunluk semptomları: Barbitüratlar ciddi yoksunluk belirtilerine neden olabilir.
• Dar terapötik aralık: Barbitüratların terapötik aralığı dardır; bu durum doz aşımına karşı hassasiyeti artırır.
• Yüksek kötüye kullanım oranı: Barbitüratlar kötüye kullanım açısından yüksek risk taşır.
• Ciddi toksisite riski: Barbitüratlar ciddi toksisite riski taşır.

Bu nedenlerden dolayı, barbitüratların yerine daha düşük toksisite riski taşıyan ve toksisiteyi tersine çevirmek için antidotları mevcut olan benzodiazepinler (alprazolam, diazepam ve lorazepam gibi) tercih edilmektedir.

Barbitüratların tümü benzer fizyopatolojik etkilere sahip olmasına rağmen farmakokinetikleri farklıdır:

• Absorpsiyon: Tüm barbitüratlar ağız yoluyla alındıktan sonra hızla emilir ve enterohepatik resirkülasyona uğrar. Emilim hızları 1–18 saat arasında değişir ve ilacın plazmada zirveye ulaşma zamanını belirlemek güçtür.
• Dağılım: Barbitüratlar hızla vücut dokularına dağılır ve kan-beyin bariyerini geçerler. Ayrıca süte salgılanır ve plasentayı aşarak fetal dolaşıma geçerler.
• Plazma proteinlerine bağlanma: Lipid/su partisyon katsayısı yüksek olan çok kısa etkili barbitüratlar plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar. Örneğin tiyopental %72–86 oranında, fenobarbital ise %20 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Uzun etkili barbitürat ajanlarla karşılaştırıldığında, kısa etkili ajanlar daha fazla lipitte çözünür, proteine daha fazla bağlanır ve daha fazla hepatik metabolizmaya uğrar.
• Metabolizma: Fenobarbital karaciğerde metabolize olur ve CYP2C9 sitokrom P450 oksidazlarını indükler. CYP3A4 enzim sistemi barbitüratların ilaç etkileşimlerinde önemli bir rol oynar. Kısa etkili barbitüratlar karaciğerde metabolize olurken, uzun etkili barbitüratlar hem karaciğerde metabolize olur hem de değişmeden böbreklerle atılır.
• Eliminasyon: Kısa etkili barbitüratların etkilerinin kısa sürmesi yeniden dağılım ve eliminasyon yarılanma ömürlerinin kısa olmasına bağlıdır.

Barbitüratlar, gama-amino-bütirik-asit tip A (GABAA) reseptörlerinin aktivasyonunu artırarak GABAA klorür kanallarının açık kalma süresini uzatır. Bu durum postsinaptik nöronal hücre zarının hiperpolarizasyonuna yol açarak merkezi sinir sistemindeki uyarıcı hücrelerin inhibisyonuna neden olur ve merkezi sinir sistemi depresyonu gelişir. Barbitüratlar ayrıca merkezi sinir sisteminde glutamat reseptör alt tipi alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksalolepropiyonik asidi (AMPA) inhibe ederek uyarıcı nörotransmitter glutamata yanıtları azaltır. Ayrıca membran kalsiyum kanalları üzerindeki etkileri yoluyla kalsiyum iletkenliğini azaltırlar.

Barbitüratların beyin üzerindeki etkileri arasında:

• Kafa karışıklığı
• Zihinsel durumun azalması
• Ataksi
• Dizartri
• Koma
• Beyin sapı reflekslerinin kaybı

Solunum üzerine etkileri ise medulladaki solunum merkezini deprese ederek ventilasyonun azalmasına ve apneye neden olabilir. Barbitüratlar periferik kan damarlarında vazodilatasyon, beynin kardiyak ve vazomotor merkezlerinin depresyonu ve kalp üzerinde doğrudan negatif inotropik etki yoluyla kardiyovasküler sistemi etkiler. Gastrointestinal motilite de yavaşlar ve ileus gelişebilir. Ayrıca ponslardaki sıcaklık düzenleyici mekanizmayı baskılayarak hipotermiye neden olabilirler.

Bazı ilaçların veya maddelerin alınması barbitürat toksisitesini güçlendirebilir ve karmaşık hâle getirebilir. Bu tür maddeler arasında etanol, marihuana, opiatlar, benzodiazepinler, disülfiram, antihistaminikler, kediotu özü, antihipertansifler ve monoamin oksidaz inhibitörleri bulunmaktadır.

Epidemiyoloji

Barbitürat toksisitesinin görülme sıklığı, barbitürat ilaçlarına erişimle doğru orantılıdır. Yıllar içinde reçete edilmesi çok azalmıştır. Şu anda sadece birkaç barbitürat ilacı terapötik olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, son birkaç on yılda barbitüratlarla intihar girişimlerini içeren endişe verici bir eğilim gelişmiştir. Avustralya’da 2022 yılında yapılan bir çalışmada, barbitürat toksisitesi için hastaneye yatış oranları azalmış olsa da barbitürat toksisitesi nedeniyle hastaneye yatışların üçte ikisinin intihar girişiminden kaynaklandığı belirtilmiştir. Barbitürat toksisitesinden kaynaklanan intihar ölümleri hem genç hem de yaşlı yetişkinleri kapsamaktadır.

Etiyoloji

Barbitüratların dar terapötik indeksi nedeniyle toksisite genellikle bu ilaçların rekreasyonel olarak (daha yüksek öfori için) veya anksiyete ve psikolojik stres için daha yüksek dozlarda alımıyla ortaya çıkar. Sürekli barbitürat kullanımı fiziksel bağımlılık geliştirebilir ve istenen etkileri elde etmek için artan dozlara ihtiyaç duyulması hastaları daha yüksek toksisite riski altına sokar. Ayrıca barbitüratlar intihar girişimlerinde kasıtlı olarak kullanılabilir.

Barbitürat toksisitesi iyatrojenik de olabilir. Komorbid durumları olan hastalar, bu tür durumları olmayan hastalara göre toksisite açısından daha yüksek risk altındadır. Örneğin kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalar terapötik dozlarda bile barbitürat kaynaklı solunum depresyonu yaşayabilir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar barbitüratların kardiyovasküler etkilerine karşı daha savunmasızdır. Karaciğer hastalığı olan hastalar ise barbitüratların hepatik metabolizmasındaki azalma nedeniyle toksisite açısından daha yüksek risk taşır. Toksisitenin diğer iyatrojenik nedenleri arasında uygun olmayan reçeteleme uygulamaları ve barbitüratların etkilerini artıran diğer yatıştırıcılar, opioidler ve antikolinerjik ilaçların birlikte uygulanması yer alır.

Tanı

Barbitürat toksisitesi olan hastanın değerlendirilmesi tanıyı doğrulamalı ve toksisitenin komplikasyonlarını, eşlik eden sorunları (ör. diğer yutmalar, travma) ve komplike edici faktörleri (ör. karaciğer disfonksiyonu, böbrek hastalığı, akciğer hastalığı) değerlendirmelidir. Hipoglisemiyi değerlendirmek için mental durumunda değişiklik olan her hastada glikoz seviyesi ölçülmelidir.

• Parmak ucu glikoz
• Kan gazı
• Hemogram
• Geniş biyokimya
• Etanol
• Gebelik testi (doğurganlık çağındaki her kadın için gebelik testi yapılmalıdır)
• Kardiyak troponin (kardiyak iskeminin değerlendirilmesi)
• EKG (ör. uzamış QTc aralığı ve trisiklik antidepresan birlikte alım şüphesi)
• İdrarda barbitürat testi
• PA akciğer grafisi

Ayırıcı Tanı

• Benzodiazepin toksisitesi
• Alkol
• Opioidler
• Antikonvülzanlar
• Antikolinerjik ilaçlar
• Hipoglisemi
• Hipo ve hipernatremi
• Üremik ensefalopati
• Hiperkarbiyi içeren metabolik bozukluklar
• Menenjit
• Ensefalit
• Sepsis
• Epilepsi
• Beyin kitleleri
• Serebral ödem
• İntrakraniyal hemorajiler

Klinik

Barbitürat toksisitesinden şüphelenilen bir hastada hava yolu, solunum, dolaşım ve nörolojik defisitlerin değerlendirilmesi öncelikli olmalıdır. Sedatif-hipnotik toksidrom ile uyumlu fizik muayene bulguları arasında aşağıdakiler yer alır:

• Ventilasyonda azalma
• Kan basıncında düşme
• Anormal kalp hızı
• Bağırsak seslerinde azalma
• Kuru cilt
• Hipotermi

Buna ek olarak; alınan ilaçları, alınan miktarı, ilaç uygulaması için kullanılan yolu, geçmiş tıbbi öyküyü ve reçete edilen diğer ilaçları içeren kapsamlı bir hasta öyküsü alınmalıdır. Barbitürat ilaçların neden olduğu zihinsel durum değişiklikleri nedeniyle hastalar doğru bir öykü veremeyebilir. Hasta öykü veremiyorsa; sağlık görevlileri, acil sağlık hizmetleri personeli, tanıklar, akrabalar ve mevcut tıbbi ve eczane kayıtları dâhil olmak üzere diğer kaynaklardan bilgi alınmalıdır. Hastanın eşyalarının incelenmesi de faydalı bilgiler sağlayabilir.

Barbitürat zehirlenmesinin belirtileri ve semptomları şunlardır:

• Uyuşukluk: Hastalar genellikle uykulu ve tepkisizdir.
• Baş ağrısı: Şiddetli baş ağrıları görülebilir.
• Parestezi: El ve ayaklarda karıncalanma veya uyuşma hissi.
• Vertigo ve konfüzyon: Baş dönmesi ve zihin karışıklığı.
• Göz bebeklerinin daralması: Pupiller küçülür ve ışığa reaksiyon verir.
• Artan SSS depresyonu: Bilinç kaybına kadar ilerleyebilen artan merkezi sinir sistemi baskılanması.
• Solunum depresyonu: Solunum hızında azalma ve yüzeysel solunum.
• Solunum asidozu: CO₂ birikimine bağlı gelişebilir.
• Kan basıncının düşmesi: Hipotansiyon.
• Hızlı ve zayıf nabız: Taşikardi ve zayıf nabız.
• Hipotermi: Soğuk ve terli cilt.
• Aşırı dozda derin koma: Ciddi zehirlenmede derin koma gelişebilir.

Reed Sınıflaması

Barbitürat zehirlenmesinde şuur durumu Reed sınıflamasına göre değerlendirilir:

1. Sınıf 1: Hafif derecede şuur kaybı, hafif uyku hâli, ancak uyandırılabilir.
2. Sınıf 2: Orta derecede şuur kaybı, derin uyku hâli, uyandırılması zor.
3. Sınıf 3: Şiddetli şuur kaybı, koma hâli, uyandırılamaz.

Tedavi

Barbitürat toksisitesinin tedavisi, aşırı doz için spesifik bir antidot olmadığından destekleyici olmaya devam etmektedir. Her aşırı dozda olduğu gibi tedavide ilk adım hastanın hava yolu, solunum ve dolaşımının değerlendirilmesidir. Ciddi sedasyon ve solunum depresyonu gelişen hastalarda entübasyon ve mekanik ventilasyon gerekli hâle gelebilir. Solunum hızı 8/dakikanın altında olan hastalar torba-valf-maske ile ön oksijenlenmeli ve entübe edilmelidir.

Aktif kömür ile erken tedavi faydalı olabilir ve nazogastrik tüp yoluyla verilebilir. Hastaların muhtemelen hastaneye yatırılması veya gözlem altında tutulması gerekecektir. İyileşme sırasında hastaya barbitüratların kötüye kullanımının tehlikeleri hakkında danışmanlık verilmelidir. Uzun süreli barbitürat kullanımı tolerans ve fiziksel bağımlılığa neden olabilir; bu nedenle aniden kesilmesiyle yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir.

Hipotansiyon agresif kristalloid sıvı replasmanı ve vazopressörlerle tedavi edilmelidir. Hipotermi harici yeniden ısıtma ile düzeltilmelidir. Hemodiyaliz, uzun etkili barbitüratlardan toksisite gelişen hastalara fayda sağlayabilir. İdrar alkalinizasyonu artık barbitüratların eliminasyonunu artırmak için önerilmemektedir; çünkü bu ilaçların renal klirensini anlamlı ölçüde artırmayabilir ve komplikasyonlara neden olabilir.

Komplikasyonlar

• Aspirasyon pnömonisi
• Miyokard enfarktüsü
• Serebral ödem
• Pulmoner ödem
• Multiorgan yetmezliği
• Barbitürat yoksunluğu

Prognoz

Uygun destekleyici bakım ile barbitürat toksisitesi için hastane içi mortalite %0,5 ila %2’dir. Yaşlı hastalar ve kalp veya akciğer hastalığı olan hastalar, genç hastalara ve komorbid durumu olmayan hastalara kıyasla daha fazla barbitürat toksisitesi komplikasyonu yaşayabilir.

KAYNAKLAR

• Barbitürat Zehirlenmesi. msami.tripod.com. (Erişim: kaynak sayfası)
• National Center for Biotechnology Information (NCBI). Barbiturate Toxicity. (Erişim: kaynak sayfası)

İigili Yazı

Trisiklik Antidepresan (TCA) Zehirlenmeleri