Bu İçerik Sadece Aboneler İçindir
Beta reseptör blokörleri hipertansiyon, kalp yetmezliği, disritmi, anjina pektoris, migren, glokom ve esansiyel tremor tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçlar beta adrenerjik reseptörleri bloke ederek kalbin kasılma gücünü azaltırlar; ayrıca kalpteki iletiyi baskılayarak kalp hızını azaltır ve tansiyonu düşürürler.
Yüksek dozlarda alındığında beta reseptör seçiciliği ortadan kalkar. Buna ilaveten propranolol ayrıca uyarılabilir hücrelerde sodyum kanallarını bloke ederek kalbi ileri derecede baskılar ve iletiyi engeller.
Zehirlenme, beta blokörlerin kazayla ya da suisid amaçlı yüksek dozda alınmasıyla gözlenebileceği gibi tedavi dozunda kullanılırken diğer ilaçlarla etkileşimine bağlı olarak da meydana gelebilir. Amerikan Zehirlenme Kontrol Merkezi 2014 raporuna göre tüm zehirlenmelerin %0,9’u beta blokörler ile olmaktadır. Bu zehirlenmeler ciddi toksisiteye neden olurlar ve mortalite hızları da oldukça yüksektir.
MEKANİZMA
Beta reseptörler çeşitli dokularda bulunan membran glikoproteinleridirler ve sitozolik kalsiyumu arttırırlar. Beta reseptör uyarımı ile adenilat siklaz aktive olur, aktive olan adenilat siklaz intrasellüler siklik adenozin monofosfatı (cAMP’ı) arttırır. cAMP protein kinazı aktive eder ve kalsiyum kanallarını fosforilleyerek hücre içine kalsiyum girişine neden olur.
- β1: Kalp, böbrek ve gözde;
- β2: Pankreas, karaciğer, kas ve yağ dokusunda;
- β3: Adipoz dokuda bulunur.
Beta blokörler hücre içine kalsiyum girişini azaltarak miyosit aktivitesini ve vasküler düz kas kontraksiyonunu ayarlar. Terapötik olarak yaptığı blokaj, hastalıklı veya hasarlı miyokardın yaptığı işi azaltır. Diğer taraftan aşırı blokaj, bradikardi, kontraktilite azalması ve hipotansiyon ile pompa yetmezliğinin derinleşmesine neden olabilir.
Beta blokörler karaciğer ve böbrekte metabolize olurlar. Sadece yarı ömrü çok kısa olan esmolol kanda metabolize olur. Beta blokörler kalbi, renin anjiotensin sistemini ve santral sinir sistemini etkileyerek, çeşitli mekanizmalar ile kan basıncını düşürür. β1 blokajı ile kalbin kasılma gücü ve kalp hızı azalır. β2 blokajı ise periferik vazokonstriksiyona ve bronkokonstriksiyona neden olur.
Beta blokörlerin kardiyopulmoner etkilerine ek olarak karaciğer, iskelet kası ve yağ dokusunda da etkileri mevcuttur. Beta blokörlerin olumsuz metabolik etkileri de vardır. Trigliseritleri arttırıp HDL’yi azaltırlar. Glikoz toleransında yaptıkları bozukluk sonucu diyabet hastalarında hipoglisemi ataklarını sıklaştırırlar ve ayrıca hipoglisemi bulgularını da maskelerler; ancak β1 selektif olanlarda bu etki daha az görülür.
Lipid çözünürlüğü yüksek olan beta blokörler kan beyin bariyerini geçerek santral sinir sistemi depresyonu, sedasyon, nöbet, koma gibi ciddi santral sinir sistemi belirtilerinin görülmesine neden olabilirler. Labetalol aynı zamanda alfa reseptör antagonistidir. Bu nedenle terapötik kullanım sırasında aşırı hipotansiyon gelişmesine sebep olabilir. Sotalol repolarizasyon yapan, potasyum kanallarını da bloke eden tek beta blokördür. Bu nedenle sınıf 3 antiaritmiklere benzer bulgular ile karşımıza gelebilir.
TOKSİK DOZLAR
Kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar ya da diüretiklerle birlikte kullanıldığında, beta blokörlerinin dolaşım sistemi üzerindeki etkileri şiddetleneceği için tedavi dozlarında bile ciddi zehirlenme bulgularına ve ölüme neden olabilirler. Akut alınma durumunda, günlük tedavi dozunun 2-3 katında yaşamı tehdit edici bulgular görülür.
Beta Reseptör Blokörlerinin Eşik Zehirlenme Dozları
KLİNİK
Beta blokör nedenli toksisite, nonspesifik semptomlardan kardiyojenik şok tablosuna kadar değişen semptomlarla karşımıza gelebilir. Hipotansiyon ve bradikardi en sık görülen bulgulardır. Diğer etkileri; atriyum ventrikül bloğu, ventrikül ileti bozuklukları, konjestif kalp yetmezliği ve asistolidir. Ciddi vakaların çoğundan propranolol (Dideral®) sorumludur. Etkileri sıklıkla 1-4 saat içinde ortaya çıkar. Yavaş salınımlı beta blokörlerin etkileri ise geç meydana gelebilir.
Kardiyak semptomlar: Beta blokör zehirlenmelerinde ilk etkilenen kardiyovasküler sistemdir. Beta blokör aşırı alımlarının hemen hepsinde ileti bozuklukları ve sinüs nodu depresyonu nedeni ile bradikardi görülür. Beta blokörler sodyum kanal blokajı nedeni ile geniş kompleks bradikardiye neden olabilirler. Hipotansiyon, bloklar, ventriküler ritim bozuklukları (özellikle sotalol zehirlenmesinde), asistoli, azalmış kontraktilite görülebilir. EKG’de QRS normal, PR aralığı uzamıştır. Beta blokörler çok yüksek dozda alınmışsa ve özellikle propranolol alınmışsa QRS uzaması görülebilir. Sotalol zehirlenmelerinde potasyum kanallarını bloke etmesi ve QT intervalini uzatması nedeni ile ventriküler aritmiler (Prematüre ventriküler kasılmalar, ventriküler taşikardi, ventrikül fibrilasyonu ve Torsades de Pointes) görülebilir.
Santral sinir sistemi semptomları: Propranolol, asebutolol, karvedilol, metoprolol ve timolol gibi yağda eriyen ve merkezi sinir sistemine kolayca geçen (İntrinsik lipofilisite) beta blokörler aynı zamanda santral sinir sistemini etkilerler. Santral belirtiler bilinç bozukluğu, koma, konvülsiyon, nöbet, solunum durması şeklinde değişkenlik gösterebilir. Propranolol gibi daha lipofilik beta blokörler, daha fazla santral sinir sistemi toksisitesine neden olurlar.
Akciğer ile ilişkili semptomlar: Bronkospazm, beta 2 selektif blokörlerde görülür; ancak bu etki nadir karşımıza çıkmaktadır. Bronkospazm, astım ve kronik tıkayıcı akciğer hastalığı (KOAH) olanlarda bu semptomlar daha sıktır.
Glukoz metabolizması: Glukoz metabolizmasında yaptığı değişiklikler nedeni ile hipoglisemi ve hiperpotasemi meydana gelebilir ancak seyrek bildirilmiştir.
Parsiyel beta agonist etkisi olan pindolol, asebutolol, seliprolol ve oksprenolol taşikardi ve hipertansiyona yol açabilir.
TANI
Beta blokör zehirlenmeleri hastaların öyküsünde suisid amaçlı veya kazara aşırı alım olarak karşımıza gelmektedir. Tanı öykü, fizik muayene ve tüm zehirlenmelerde olduğu gibi şüphe ile başlar. Olası ilaç etkileşimi yönünden hastanın altta yatan hastalığı ve kullandığı diğer ilaçlar sorgulanmalıdır.
Yüksek doz ilaç alımından şüphelenilen hastalarda hipotansiyon, bradikardi, bilinç bozukluğu, konvülsiyon, şok bulguları varsa mutlaka beta blokör zehirlenmesi aklımıza gelmelidir. Ayrıca tanıda sempatolitik, antihipertansif, kardiyak glikozid ve kalsiyum kanal blokörü ilaçlarla zehirlenmeler de düşünülmelidir. Beta-bloker doz aşımını taklit edebilen kalsiyum kanal blokeri doz aşımı ile karşılaştırıldığında, BB toksisitesi olan hastalarda hipoglisemi ve mental durum değişikliği vardır. Bu semptomlar ile acil servise başvuran hasta hemen monitörize edilmeli, vital bulgularına bakılmalı; hastaya geniş damar yolu açılıp sıvı infüzyonuna başlanmalıdır. Hastanın hemogramı, biyokimyasal parametreleri, elektrolitleri, kan gazı ve EKG’si değerlendirilmelidir.
Şok vakalarında yatak başı ultrasonografi ve ekokardiyografi ile miyokard performansı değerlendirilebilir. Özgül yöntemlerle ilaç kan düzeyi ölçümü anlamlı değildir. Yalnızca ilaç alımı açısından doğrulamada kullanılabilir. Tedavide yararı yoktur. İleti bozukluklarının tanısı ve izlemi için EKG çekilmeli, hiperpotaseminin saptanması için elektrolit düzeylerine bakılmalı ve hipoglisemi yönünden kan şekeri ölçülmelidir.
AYIRICI TANI
- Antidepresan Toksisitesi
- Karbamazepin Toksisitesi
- Kardiyak Glikozit Zehirlemesi
- Kokain Toksisitesi
- Epidural Hematom
- Hiperkalemi
- Menenjit
- Kardiyojenik Şok
- Torsades de Pointes
- Kalsiyum kanal blokerleri toksisitesi
EKG BULGULARI
- Sinüs bradikardisi
- 1., 2., 3. derece AV blok
- Nodal bradikardi
- Ventriküler bradikardi
Uzamış PR aralığı, belirgin bradikardi yokluğunda bile, beta blokör ya da kalsiyum kanal blokörü toksisitesinin erken bulgusu olabilir.
- Propranolol, miyokardiyal ve santral sinir sistemindeki hızlı sodyum kanallarının blokajına bağlı olarak, doz aşımı durumunda, beta blokörden ziyade trisiklik antidepresan gibi davranır. Propranolol toksisitesi, koma, nöbet, hipotansiyon ve ventriküler aritmilerin habercisi olan, QRS genişlemesi ve aVR’de pozitif R’ dalgası (sodyum kanal blokajı bulguları) ile ilişkilidir.
- Sotalol, doz aşımı durumunda, miyokardiyal potasyum kanallarını bloke ederek QT uzamasına ve Torsades de Pointes’e sebep olur.
HASTANE ÖNCESİ YAKLAŞIM
Beta bloker zehirlenmelerine yaklaşım tüm zehirlenmelerde olduğu gibidir. Hava yolu değerlendirilmeli, damar yolu açılmalı, kardiyak monitörizasyon ve yakın vital takibi tüm hastaların takibinde ilk sırada olan olmazsa olmazlardır. Hipotansif ve bradikardik hastalarda iv hidrasyon ve atropin, semptomatik hipoglisemide IV dextroz, olası nöbetlerde benzodiazepinler önerilir.
- Hasta ABCDE yaklaşımı ile değerlendirilmelidir.
- Hastanın temel yaşam desteği ve ileri yaşam desteği ihtiyacı değerlendirilmelidir. Hava yolu açık tutulmalı, gerekirse oksijen başlanmalıdır.
- Hastanın hemen kardiyak monitörizasyonu yapılmalıdır. Kan basıncı ve SpO2 monitörizasyonu da en kısa zamanda yapılmalıdır.
- Hastaya çift taraflı IV damar yolu açılmalıdır.
- Bradikardi varlığında bradikardi tedavisi için AHA’nın önerdiği dozlarda atropin başlanabilir.-Yetişkin: 0,5-1 mg İV, maksimum 3 mg dozda olacak şekilde tekrarlanabilir.
-Çocuklarda: 0,02 mg/kg dozunda verilmelidir.
- Hipotansiyon varlığında 1000-1500 ml %0.9 izotonik NaCl bolus olarak verilmelidir.
- Beta blokör intoksikasyonunda hipoglisemi görülebilir. Bu nedenle kan glikoz seviyesi ölçülerek, eğer hipoglisemi varsa 0,5-1 gr/kg dozunda dekstroz verilmelidir.
- Hastaya nazograftik sonda takılmalıdır. 1 gr/kg dozunda aktif kömür en kısa sürede uygulanmalıdır.
- Hasta yoğun bakım ünitesi olan bir merkeze nakledilmelidir. Transport sırasında vital parametreler sürekli olarak takip edilmelidir.
- Entübasyon sırasında laringeal manipülasyon ek vagal stimülasyona ve bradikardiye neden olabileceğinden, özellikle çocuklarda atropin ile premedikasyon gerekli olabilir. Ayrıca bu hastalarda kaflı bir endotrakeal tüp ile kullanılmalıdır.
- Eğer hasta nöbet geçiriyor ise benzodiazepinler, beta-blokerlerin yüksek lipofilisitesi nedeniyle oluşabilecek nöbetler için ilk tedavi seçeneğidir.
ACİL SERVİS YAKLAŞIMI
Beta blokör aşırı doz alımından şüphe edilen hastalarda hipotansiyon, ani kardiyak kollaps gelişebilir. Acil serviste kritik bakım ünitesinde monitörizasyon eşliğinde değerlendirilmelidir. Beta blokör zehirlenmelerinde yaklaşım tüm zehirlenmelerde olduğu gibi hastanın vital bulgularını stabilize etmek amaçlı destek tedavisi, ilaç emilimini azaltmak, şok tablosunda olan hastalarda kardiyotonik ilaçlarla hemodinamik bozukluğu düzeltmektir.
Belirti ve bulgusu olmayan hastalar, beta blokör alınımından sonra en az 6 saat boyunca izlenmeli, sürekli salınımlı (SR) farmasötik biçimler alınmışsa gözlem süresi 12 saate uzatılmalıdır.
- Toksikasyonun acil yönetiminde oksijen desteği, kardiyak monitörizasyon, sık kan basıncı ölçümü sağlanmalıdır.
- Yaşamı tehdit edecek miktarda beta blokör ilaç alındıktan sonraki 1 saat içinde mide yıkanır. Modifiye salıveren tabletlerle oluşan zehirlenmelerde geç dönemde de mide yıkaması önerilir. Normal salınımlı preparatlarda erken etki başlangıcından dolayı tehlikeli ve kontraendike olabilir.
- Kusma, güçlü vagal stimulus oluşturduğu için bradikardi, hipotansiyon ve AV blokları tetikler.
- Aktif kömür uygulaması alımdan sonra 1-2 saat içinde verilirse yarar sağlayabilir. Dağılım oranı göreceli olarak daha düşük ve yarılanma ömrü daha uzun olan bazı beta reseptör blokörleri (asebutolol, atenolol, nadolol, sotalol) ile zehirlenmede yinelenen dozda aktif kömür etkilidir.
TEDAVİ
Farmakolojik tedavi kalp hızını ve kontraktilitesini arttırarak, organların reperfüzyonunu sağlamaya yöneliktir. Tedavide sıvı replasmanı, glukagon, adrenerjik agonistler, insülin, kalsiyum ve fosfodiesteraz inhibitörleri kullanılır. Ek olarak hemodiyaliz, kalp pili, aortik balon pompası gibi yöntemler de kullanılabilir.
Hipotansiyon ve Bradikardi Yönetimi
Hipotansiyonu olan hastada konjestif kalp yetmezliği yok ise 20-30 mL/kg serum fizyolojik infüzyonu bolus şeklinde verilir. Sıvı verilen hastalar akciğer ödemi bulguları yönünden izlenmelidir. Hipotansiyon, tek başına sıvı tedavisine yanıt vermiyorsa düşük doz dopamin verilir.
Atropin
Atropin, muskarinik blokördür. AHA’nın önerdiği dozlarda atropin başlanabilir.
- Yetişkinde: 0,5-1 mg; 3 mg max doz,
- Çocukta: 0,02 mg/kg çocuklarda, max 0,5 mg)
Kalsiyum Glukonat / Klorür
Kalsiyumun glukonat ve klorür olmak üzere iki formu vardır. Her ikisi de %10’luk solüsyonlar olup klorür solüsyonları glukonata göre 3 kat fazla kalsiyum içermektedir. Beta blokör zehirlenmelerinde önerilen doz 0.6 mL/kg kalsiyum glukonatın 5-10 dk içinde verilmesi, 0.6-1.5 mL/kg/saat infüzyon şeklinde devam edilmesidir. Bu dozlar kalsiyum klorür için santral yoldan 0.2 mL/kg 5-10 dk içinde, 0.2-0.5 mL/kg/saat devamlı infüzyon şeklindedir. İyonize kalsiyum seviyeleri sıkı kontrol edilmelidir.
Genel Uygulama: EKG’de QRS 0,10 sn den uzunsa, sodyum bikarbonat (% 8,4’lük 1 mEq/mL, 10 mL’lik ampul) verilir. Serum fizyolojik ya da % 5’lik dekstroz içinde 1 mEq/kg ven içine infüzyonla uygulanır. Kontrol EKG’de QRS genişlemesi ve hipotansiyonun devam ettiği görülürse aynı doz yinelenir.
Glukagon
GlucaGen Hypokit®, 1 mg/mL glukagon hidroklorür içerir. Beta agonistlere benzer şekilde hücre içi adenilat siklazı aktive ederek inotropik ve kronotropik etki eder ve kullanılabilir. Ancak antidot olarak glukagonun yeterli kanıtı yoktur.
Uygulama: İV bolus 0.05-0.15 mg/kg uygulanır. Etkisi 1-2 dk içinde başlar ve 10-15 dk sürer. Eliminasyon yarı ömrü kısa olduğu için etkisinin devamı için 1-10 miligram/saat dozdan sürekli infüzyon yapılmalıdır.
Adrenerjik Reseptör Agonistleri
Dopamin: 5-30 mikrogram/kg/dk başlanır. Hastanın tansiyonuna göre dozu 5 dk da bir arttırılarak 20 mikrogram/kg a çıkılabilir. Maksimum dopamin dozuna cevap alınamadı ise epinefrin infüzyonuna geçilir.
Epinefrin: 0.5 mikrogram/kg/dk epinefrin infüzyonunu ile başlanır. Epinefrin maksimum dozu 4 mikrogram/ kg a kadar verilebilir.
IV İntralipid Tedavisi (ILE)
Hiperinsülinemi-Öglisemi Tedavisi
Başlangıç dozu 1 ünite/kg İV bolus sonrasında 0.5-1 ünite/kg/saat devamlı infüzyon şeklindedir. Yan etkileri hipoglisemi ve hipokalemidir.
Fosfodiesteraz İnhibitörleri
Beta blokör aşırı dozunda kullanılan fosfodiesteraz inhibitörlerinin dozları inamrinon için 5 mikrogram/kg/dk, enoksinom için 0.75 mikrogram/kg/dk dır.
Hemodiyaliz
Propranolol gibi yağda eriyen ilaçlarda etkisizdir. Sotalol, nadolol, atenolol, asebutolol gibi suda çözünen ve düşük proteine bağlanan ilaçlarda faydalı olabilir.
TABURCULUK
Ciddi miktarda ilaç almayan, normal kalp hızı ve normal kan basıncı olan hastalar 24 saat gözlem sonrası psikiyatri görüşü alınarak taburcu edilebilir. Semptomatik hastalar, bulgular kaybolana kadar monitörizasyon eşliğinde takip edilmelidir.
YOĞUN BAKIM ENDİKASYONLARI
Uzun salınımlı tablet alan hastalar monitörlü bir yatağa alınmalıdır. 2. ya da 3. derece kalp bloğu, hipotansiyon, hemodinamik olan stabil olmayan ritmleri olan hastalar yoğun bakımda izlenmelidir.
KAYNAKLAR
- Kurt NG, Orak M. Beta Bloker Zehirlenmeleri. Acil Tıp Kitabı. 2023.
- Muzio MR, Cascella M. Beta Blocker Toxicity. StatPearls [Internet]. 2023.
- UpToDate. Glucagon: Drug information. 2024.
İigili Yazı
