ipoksik beyin hasarı, beynin oksijenlenmesinin azalması veya tamamen kesilmesi sonucunda ortaya çıkan, nörolojik fonksiyonlarda geçici ya da kalıcı bozulmalara yol açabilen ciddi bir klinik durumdur.
?ETİYOLOJİ
Beyin, vücut ağırlığının yalnızca %2’sini oluşturmasına rağmen toplam vücut oksijen tüketiminin yaklaşık %20’sini kullanır ve bu nedenle oksijen eksikliğine karşı son derece hassastır. Kalp durması, boğulma, solunum yetmezliği veya ağır hipotansiyon gibi durumlar sonucunda oluşan hipoksi ya da anoksi, dakikalar içinde hücresel düzeyde hasar başlatabilir ve müdahale geciktiğinde geri dönüşü olmayan beyin hasarına neden olabilir. Bu nedenle hipoksik beyin hasarının patofizyolojisinin, klinik belirtilerinin ve yönetim stratejilerinin iyi anlaşılması, prognozu belirlemede ve hastaya uygun yaklaşımın planlanmasında kritik öneme sahiptir. Türkiye de hipoksik beyin hasarının en yaygın nedeni kalp durmasıdır. Diğer nedenler arasında travmatik damar yaralanmaları, boğulma tehlikesi geçirme, duman solunması veya karbonmonoksit zehirlenmesi, hemorajik ve septik şok dahil olmak üzere şok durumları, ilaç aşırı dozları ve akut akciğer hasarı yer alır.
?EPİDEMİYOLOJİ
Hipoksik beyin hasarının olası nedenleri oldukça çeşitli olduğundan, kesin insidansını belirlemek zordur. En güvenilir veriler, kardiyak arrest ve resüsitasyon literatüründen elde edilmektedir. Amerikan Kalp Derneği (American Heart Association) verilerine göre, ABD’de her yıl yarım milyondan fazla hasta kardiyak arrest geçirmektedir. Ne yazık ki, kardiyak arrest geçiren hastaların büyük çoğunluğu hastane taburculuğuna kadar hayatta kalamamaktadır; hayatta kalanların ise %50 ila %83’ü klinik olarak anlamlı bilişsel semptomlar göstermektedir. Hastanede hayatta kalamayan hastaların ölüm nedeni çoğu zaman, ailelerin ciddi beyin hasarı endişesiyle yaşamı sürdürmeye yönelik müdahaleleri sınırlama kararı almasıdır. Hayatta kalanlar arasında klinik sonuçlar değişkenlik gösterse de, bazı düzeylerde nörolojik hasar yaygındır; en ileri düzeyde resüsitasyon sonrası bakım sağlansa bile, şokable olmayan ritimle başvuran kardiyak arrest hastalarının yalnızca yaklaşık %10’u, 90. gün itibarıyla günlük yaşam aktivitelerini sürdürebilecek düzeyde iyi bir nörolojik sonuca ulaşabilmektedir. Yakın tarihli bir Avrupa çalışması, kardiyak arrest geçiren hastaların yalnızca %5’inin 30. günde tam nörolojik iyileşme sağladığını bildirmiştir.
?PATOFİZYOLOJİ
Beyin, sürekli bir glikoz ve oksijen kaynağına ihtiyaç duyar ancak enerjiyi depolayamaz. Kan akışının durmasıyla birlikte hücre içi adenozin trifosfat (ATP) üretimi azalır. Bu durum, enerjiye bağımlı iyon kanallarının işlevini bozar, hücre içinde sodyum birikimine ve sitotoksik ödem gelişimine neden olur. Devam eden iskemide, uyarıcı bir nörotransmitter olan glutamat salınır ve bu madde N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri aracılığıyla kalsiyum girişini artırır. Hücre içine giren kalsiyum, lizozomal enzimleri aktive ederek, serbest radikal oluşumunu tetikleyerek ve mitokondriyal fonksiyonu bozarak nöronal hasarı daha da ağırlaştırır. “Eksitotoksisite” olarak adlandırılan bu süreç, nihayetinde hücre ölümüne yol açabilir.
?KLİNİK
Hipoksik veya anoksik beyin hasarı, genellikle bilinç düzeyinde bozulmaya yol açar. Hastalar çoğu zaman sözel komutlara yanıt veremez ve koma halinde başvurabilir. Bu nedenle, hastanın tıbbi öyküsü genellikle acil müdahale ekiplerinden, aile üyelerinden veya olaya tanık olan kişilerden alınmalıdır. Beyin hasarının oluş koşullarıyla ilgili bilgiler kritik öneme sahiptir. Örneğin, boğulma girişimi yaşayan bireylerde servikal omurga yaralanmaları olabilir; aynı durum, sığ suya dalış sonrası boğulma tehlikesi geçiren hastalar için de geçerlidir. Özellikle kardiyak arrest geçiren hastalarda, başlangıç ritmi, olayın tanıkla gerçekleşip gerçekleşmediği ve resüsitasyon süresi gibi bilgiler mutlaka kaydedilmelidir. Eğer mümkünse, hastanın ilaç kullanımı, mevcut kronik hastalıkları ve toksin veya yasa dışı madde maruziyeti gibi bilgiler içeren odaklanmış bir tıbbi öykü alınmalıdır.
Her ne kadar kapsamlı bir nörolojik muayene önemli olsa da, hipoksik beyin hasarı ile başvuran hastalarda öncelikli hedef yeterli resüsitasyon sağlamaktır. Tedavi, altta yatan nedene yönelik olmalı ve beyin kan akışı ile oksijen taşınımı normale döndürülmelidir. Sistemik hipotansiyon, hipoksi ve hipovolemi düzeltilmeden nörolojik değerlendirmeye geçilmemelidir.
Uygun resüsitasyon sonrası, nörolojik fonksiyon değerlendirmesini bozabilecek faktörler dışlanmalıdır. En yaygın karıştırıcı faktör ilaç maruziyetidir; buna resüsitasyon sırasında uygulanmış ilaçlar ve yasa dışı maddeler de dahildir. Sedatif ajanlar ve nöromüsküler blokaj sık karşılaşılan nedenlerdir, ancak bazı antibiyotiklerin, antikolinerjik ilaçların ve antiepileptiklerin toksik dozları da bilinç düzeyinde azalmaya yol açabilir. Ciddi metabolik bozukluklar; örneğin şiddetli asidoz, akut böbrek yetmezliği veya akut karaciğer hasarı da nörolojik değerlendirmenin doğruluğunu etkileyebilir.
Bu karıştırıcı faktörler dışlandıktan sonra nörolojik değerlendirmenin ilk adımı, hastanın bilinç düzeyini değerlendirmektir. Bu, hastanın uyarılabilir olup olmadığını belirlemekle başlar. Öncelikle söze yanıt olarak göz açma gözlemlenir ve hasta sözel komutlara uyuyor mu değerlendirilir. Yanıt alınamazsa hafif dokunsal uyarılar uygulanır. Yine yanıt yoksa ağrılı uyaranlara geçilir. Bu amaçla supraorbital basınç, temporomandibular eklem üzerine basınç gibi merkezi ağrıyı tetikleyici yöntemler kullanılır. Sternum ovalama ve tırnak yatağına basınç önerilmez çünkü bu yöntemler spinal refleksleri uyarabilir. Ağrılı uyarı sırasında, göz açma ve motor yanıt gözlemlenir. Motor yanıtlar; ağrı kaynağına uzanma (lokalizasyon), geri çekilme, fleksör postür, ekstansör postür ya da yanıtsızlık şeklinde sınıflandırılır.
Kranial sinir muayenesi de yapılmalıdır. Bu kapsamda, pupiller reaktivite, kornea refleksi ve okülosefalik refleksler değerlendirilmelidir. Önemli olarak, servikal omurga yaralanması şüphesi varsa okülosefalik refleks testi kontrendikedir. Gözlerin istirahat pozisyonundaki durumu da incelenmelidir; diskojenik bakış veya bakış sapması odaklanmış beyin hasarını gösterebilir. Endotrakeal tüpü olan hastalarda tam kranial sinir muayenesi mümkün olmasa da, gag (kusma) ve öksürük refleksleri değerlendirilebilir. Nörolojik değerlendirmenin belirli aralıklarla tekrar edilmesi, prognoz belirlemede faydalı olabilir; bu konu ilerleyen bölümlerde ayrıntılı olarak ele alınacaktır.
⚕️TANI
Hastaneye başvurunun ardından akut dönemde, hipoksik beyin hasarı olan hastaların laboratuvar ve radyolojik değerlendirmesi, altta yatan nedene göre şekillendirilir. Başlangıç tetkiklerinde temel kan testleri yer almalıdır; bunlar arasında kan şekeri, elektrolit paneli, tam kan sayımı, kan üre azotu (BUN), serum kreatinin ve karaciğer fonksiyon testleri bulunur. Asit-baz durumunu değerlendirmek ve hiperkapniyi dışlamak için arter kan gazı sıklıkla gereklidir. İdrar uyuşturucu tarama testi veya kan alkol düzeyi de faydalı olabilir, ancak rutin idrar testlerinin birçok ilaç ve yasa dışı maddeyi tespit edemeyeceği unutulmamalıdır. Bu nedenle negatif bir uyuşturucu tarama testi sonucu, ilaç zehirlenmesi veya aşırı doz olasılığını kesin olarak dışlayamaz.
Bilinç düzeyinde azalma olan tüm hastalarda yapısal lezyonları değerlendirmek amacıyla kontrastsız beyin BT (bilgisayarlı tomografi) çekilmelidir. BT, akut kanama, hidrosefali ve kafatası kırıkları gibi travmatik yaralanmaların tespitinde yeterlidir. BT’nin temel amacı, subdural hematom veya akut hidrosefali gibi müdahale gerektirebilecek kitle lezyonlarını belirlemektir. Akut hipoksik beyin hasarı durumlarında BT sıklıkla belirgin bir bulgu göstermeyebilir. Ancak, gri-beyaz madde ayrımının kaybı fark edilebilir. Bu durum, beyin korteksinin ve altındaki beyaz maddenin Hounsfield birimleri ölçülerek kantitatif olarak değerlendirilebilir; bu oran ile hastalığın prognozu arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.
Resüsitasyon sonrasında komada kalan hastalar için ileri değerlendirme gerekebilir. Akut inme şüphesi olan hastalarda BT anjiyografi veya BT perfüzyon tetkikleri yapılabilir; ayrıca servikal travma öyküsü olan hastalarda vasküler yaralanmaları dışlamak açısından da değerlidir. Nonkonvülsif status epileptikus şüphesinde elektroensefalografi (EEG) oldukça değerlidir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), hipoksik hasarın saptanmasında BT’ye göre daha hassastır ve prognoz ile ilişkili bulunmuştur; bu konu ilerleyen bölümlerde daha ayrıntılı şekilde ele alınacaktır.
?TEDAVİ
Kardiyak arrest kaynaklı beyin anoksisi durumunda tedavinin temelini resüsitasyon çabaları, kan basıncının optimize edilmesi ve sistemik perfüzyonun korunması oluşturur. Klinik yönetim; destekleyici bakıma, hipoksinin altta yatan nedeninin tedavisine ve devam eden beyin hasarının önlenmesine odaklanır. Hipoksinin neden olduğu nöronal apoptoz ve nekroza yol açan olaylar zincirini durdurmayı veya hafifletmeyi amaçlayan çeşitli nöroprotektif stratejiler değerlendirilmiştir. Bu stratejiler içinde en umut verici olanı, “terapötik hipotermi” veya “hedefe yönelik sıcaklık yönetimi”dir ve bu yöntem, koma durumundaki kardiyak arrest hastaları için standart bakım haline gelmiştir.
İlk çalışmalarda, ventriküler fibrilasyon veya nabızsız ventriküler taşikardi nedeniyle kardiyak arrest geçiren hastalarda, vücut ısısının 32–34 °C’ye düşürülmesinin etkinliği araştırılmıştır. Bu randomize kontrollü çalışmalarda, hipotermi uygulanan hastalarda mortalite oranlarının daha düşük olduğu ve nörolojik sonuçların daha iyi olduğu gösterilmiştir. 2006 yılında yapılan ve yaklaşık 400 hastayı içeren bir meta-analizde, 1 hayat kurtarmak için 7 hastanın tedavi edilmesi, nörolojik iyileşme sağlamak için ise 5 hastanın tedavi edilmesi gerektiği hesaplanmıştır. Tedaviyi sınırlayıcı bir yan etkiye rastlanmamıştır.
Amerikan Kalp Derneği’nin (AHA) Kardiyopulmoner Resüsitasyon ve Acil Kardiyak Bakım Kılavuzu’nun en son versiyonunda, kardiyak arrest sonrası komada olan tüm yetişkin hastalara hedefe yönelik sıcaklık yönetimi uygulanması önerilmektedir. Hedef sıcaklık 32–36 °C arasında olmalı ve bu sıcaklık 24 saat boyunca korunmalıdır. Ancak, yakın zamanda yapılan TTM ve TTM2 çalışmalarının meta-analizinde, 33 °C’de uygulanan hipoterminin, hastane dışı kardiyak nedenli arrest sonrası hayatta kalan yetişkin hastalarda normotermiye kıyasla 6 aylık sağkalım ve fonksiyonel sonuçlar açısından bir fayda sağlamadığı bildirilmiştir. Bu sonuç, HYPERION çalışmasında bildirilen ve hipoterminin fonksiyonel sonuçlar üzerinde fayda sağladığını gösteren bulgularla çelişmektedir. Bu nedenle, kılavuzların bu yeni verileri içermesi ve sıcaklık yönetiminde ateşin önlenmesini hedefleyen stratejiler önerilmesi gerektiği ifade edilmektedir.
Hedefe yönelik sıcaklık yönetiminin ayrıntılı tartışması bu belgenin kapsamı dışında olsa da, bazı önemli noktalar vurgulanmalıdır. Hafif derecede hipotermi, apoptoz, eksitotoksisite ve mitokondriyal disfonksiyonu inhibe ederek etki gösterir. Vücut sıcaklığının düşürülmesi, serebral metabolik hızı azaltır, böylece oksijen tüketimini ve beyin kan akımını düşürür ve kan-beyin bariyerini stabilize ederek ödem oluşumunu azaltır. Klinik faydanın maksimize edilmesi için tedavi, hipoksik beyin hasarından sonraki ilk 6 saat içinde başlatılmalıdır.
Ayrıca, hafif-orta dereceli hipoterminin hemodinamik etkileri, glukoz ve elektrolit dengesine, böbrek fonksiyonlarına ve ilaç metabolizmasına olan etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Bu durum sıklıkla bradikardiye yol açar ve bazen hipotansiyon gelişebilir. Bradikardi genellikle tolere edilse de, organ perfüzyonunu sağlamak için vazopressörler gerekebilir. Eğer klinik olarak anlamlı bradiaritmiler gelişirse, 1–2 °C’lik dikkatli bir yeniden ısıtma (örneğin 33 °C’den 34 °C’ye) genellikle yeterli olur.
Hipotermik hastalarda insülin sekresyonunun azalması ve relatif insülin direnci nedeniyle hiperglisemi sık görülür. Ayrıca, hipoterminin başlatılması, potasyumun hücre içine geçişine neden olur ve bu da hipokalemiye yol açabilir. Hipotermi ayrıca “soğuk diürezi” adı verilen bir durum oluşturabilir; bu durum elektrolit bozukluklarına katkıda bulunur ve volüm kaybına neden olabilir. Yeniden ısıtma aşamasında, hücre içine çekilen potasyum tekrar dolaşıma geçerek, özellikle hipotermi sırasında fazla potasyum replasmanı yapılmışsa, hiperkalemiye neden olabilir. Bu nedenle, hipoterminin başlatılması ve yeniden ısıtılması sırasında kan şekeri ve elektrolit düzeyleri sık aralıklarla izlenmelidir.
Hedefe yönelik sıcaklık yönetimi sırasında yeterli sedasyon ve analjezi sağlanmalıdır. Bu genellikle propofol veya midazolam gibi sedatif ajanların sürekli infüzyonlarını ve opioid analjeziklerin kullanılmasını gerektirir. Ancak bu ilaçlar, nörolojik değerlendirmeyi zorlaştırabilir. Ayrıca, anoksik beyin hasarında nöbetler yaygın bir komplikasyondur. Bu nedenle elektroensefalografi (EEG) oldukça faydalıdır.
Son olarak, indüklenmiş hipotermi veya hedefe yönelik sıcaklık yönetiminin yaygın bir komplikasyonu titremedir. Titreme, metabolik hızı artırdığı, soğuma hızını yavaşlattığı ve intrakraniyal basıncı artırabildiği için istenmeyen bir durumdur. Bu nedenle, titreme terapötik hipoterminin olumlu etkilerini ciddi şekilde azaltabilir. Titremeyi önlemek ve tedavi etmek için çeşitli yöntemler literatürde tanımlanmıştır. Yeterli analjezi ve sedasyon sağlanması önemlidir; özellikle opioidler, titreme eşiğini düşürdükleri için faydalıdır. Ellere, yüze ve göğüs üst kısmına karşı ısı uygulamak (counterwarming) oldukça etkilidir. Ayrıca, parasetamol ve magnezyum sülfat gibi antipiretikler ile dexmedetomidin gibi santral alfa-2 agonistleri de tedavide değerlidir. Terapötik hipotermi uygulanan hastalar titreme açısından düzenli olarak izlenmeli ve uygun şekilde müdahale edilmelidir.
?PROGNOZ
Uzamış serebral hipoksi sonrasında gelişen anoksik beyin hasarı yıkıcı olabilir ve klinik bulgulara dayanarak prognozu öngörmek genellikle zordur. Her ne kadar klinik muayene prognoz açısından değerli bilgiler sunsa da, bu muayene bulgularına ilişkin literatürün büyük kısmı, terapötik hipotermi ve hedefe yönelik sıcaklık yönetimi uygulamalarından öncesine dayanmaktadır. Ayrıca, indüklenmiş hipoterminin, yaygın olarak kullanılan propofol ve fentanil gibi sedatif ve analjezik ilaçların farmakokinetiğini önemli ölçüde etkileyebileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle, prognoz amacıyla yapılacak nörolojik değerlendirme öncesinde hastanın normotermik olduğundan ve sedatif ilaçların yeterince kesildiğinden emin olunmalıdır.
Kardiyak arrest sonrası ilk saatlerde beyin sapı reflekslerinden biri veya daha fazlası kaybolan hastalarda zaman içinde iyileşme görülebileceği uzun süredir bilinmektedir. Bu nedenle prognoz belirleme işleminin, özellikle kornea veya pupilla reflekslerinin 72. saatte hâlâ mevcut olmamasının kötü nörolojik sonuçlar için güvenilir bir belirteç olduğu kabul edilerek, genellikle arrestten 72 saat sonraya ertelenmesi önerilir. Aynı şekilde, 72. saatte motor muayene bulguları da hipotermi uygulanmamış hastalarda prognozla ilişkilendirilmiştir. Özellikle, merkezi ağrıya fleksör veya ekstansör yanıtsızlık bu dönemde kötü prognoz için yüksek pozitif prediktif değere sahiptir.
Bazı araştırmacılar bu bulguları terapötik hipotermi çağında da doğrulamaya çalışmıştır. Bu çalışmalardan birinde, hipotermi uygulanan hastalarda bilateral pupiller ışık refleksinin olmaması, kötü nörolojik sonuçların güvenilir bir göstergesi olarak bulunmuştur. Ancak yazarlar, cerrahi nedenli pupiller (örn. midriazis) veya önceden var olan pupilla anormalliklerinin dışlanması gerektiğini vurgulamıştır. Ne yazık ki, kornea refleksi ve motor muayene hipotermi sonrası daha az güvenilir görünmektedir.
Klinik değerlendirmenin yanı sıra, elektrofizyolojik çalışmalar da prognoz tahmininde faydalıdır. Somatosensoriyel uyarılmış potansiyeller (SSEP), hipotermi veya orta dereceli sedasyon altında bile değerlendirilebildiği için kullanışlıdır. Özellikle, median sinir uyarısı sonrası her iki kortikal N20 yanıtının yokluğu, kötü prognoz açısından oldukça özgüldür. Ancak, kortikal yanıtların yokluğu yalnızca periferik ve spinal yanıtların mevcut olduğu durumlarda anlam taşır. Aksi takdirde, omurilik veya periferik sinir hastalığı gibi karıştırıcı nedenler dışlanamaz. Öte yandan, SSEP’ler yeterince duyarlı değildir; çünkü bu bulgu, kötü sonuçlu hastaların yalnızca küçük bir yüzdesinde mevcuttur.
Buna karşın, elektroensefalografi (EEG) iyileşme ihtimali olan hastaların belirlenmesinde faydalı olabilir. EEG izlem, anoksik beyin hasarı olan hastalarda sıklıkla status epileptikus tanısı koymak amacıyla kullanılır. Post-anoksik status epileptikus, kötü nörolojik sonuçla ilişkilidir; ancak giderek artan sayıda kanıt, bu durumun agresif antiepileptik tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Ayrıca, prognozla ilişkili çeşitli EEG paternleri tanımlanmıştır. Genelleşmiş baskılanma, alfa koma ve medikasyon etkisiyle açıklanamayan burst-supresyon gibi malign EEG bulguları kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. Buna karşın, reaktif ve sürekli EEG paternleri, komadan uyanma ile ilişkilendirilmiştir.
Kardiyak arrest sonrası sağ kalan hastalarda manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’nin değeri detaylı şekilde araştırılmıştır. Literatürde, anoksik beyin hasarına ait MRG bulguları dört fazda tanımlanır: anoksi veya hipoksiden sonraki ilk 24 saati kapsayan akut faz; 1 ila 13 gün süren erken subakut faz; 14 ila 20 gün süren geç subakut faz; ve 21. günden itibaren başlayan kronik faz. MRG’de sırasıyla ödem, bazal gangliyonlarda hiperintensite, geç dönemde beyaz cevher dejenerasyonu, kortikal laminar nekroz ve atrofi saptanabilir. Pratik açıdan, kardiyak arrestten 2 ila 7 gün sonra yapılan MRG’nin en yüksek bilgi değerine sahip olduğu düşünülmektedir. Diffüzyon kısıtlanması veya FLAIR sekanslarında hiperintensite, kötü prognozla ilişkilidir; bu bulguların kortikal gri cevherde olması, derin çekirdeklerdeki benzer bulgulara kıyasla daha özgüldür.
Beyin hasarında prognoz tahmini için serum biyobelirteçlerinin tanımlanmasına yönelik büyük bir ilgi bulunsa da, bunlar klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmamaktadır. Nöron-spesifik enolaz (NSE) geniş çapta incelenmiş olup, >33 mikrogram/litre düzeylerinin kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak, çalışmalar hipoterminin NSE düzeylerini düşürdüğünü ve bu nedenle hipotermi ile tedavi edilen hastalarda bu eşik değerin kullanılmasıyla yanlış pozitif oranlarının arttığını göstermiştir. Ayrıca NSE, hemoliz durumunda da salındığından ve travma gibi diğer beyin hasarı mekanizmalarında da yükselebileceğinden, yalnız başına kullanılmamalı ve özellikle hipotermi uygulanan hastalarda dikkatle yorumlanmalıdır.
?KOMPLİKASYON
Anoksik beyin hasarı genellikle uzun süreli komaya neden olur, ancak iyileşme süreci kişiden kişiye değişkenlik gösterir; tam iyileşmeden hafif bilişsel bozukluklara, kalıcı komaya ve hatta ölüme kadar geniş bir yelpazede olabilir. Yapılan çalışmalarda, post-hipoksik komadaki hastaların %27’sinin 28 gün içinde bilincini yeniden kazandığı, yaklaşık %9’unun komada veya vejetatif durumda kaldığı ve ne yazık ki %64’ünün hayatını kaybettiği gösterilmiştir. Anoksik beyin hasarı sonrası gelişebilen yaygın sekeller arasında kalıcı vejetatif durum, nöbetler, miyoklonus, hareket bozuklukları, bilişsel işlev bozuklukları ve diğer nörolojik anormallikler yer alabilir.
?SORU
? KAYNAKLAR
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537310/
