Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN), deri ve mukozaları tutan, yaygın bül oluşumu ve erozyonlarla karakterize, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül cilt reaksiyonlarıdır. Vakaların %80’inden fazlasında ilaçlar neden olarak gösterilmektedir. Bu iki durum, ayrılan deri yüzey alanının büyüklüğüne göre ayırt edilir. İlk kez 1922 yılında Stevens ve Johnson isimli iki Amerikan doktor tarafından iki çocuk olguda akut pürülan konjonktivit, ciddi stomatit ve eritema multiforme benzeri deri lezyonları ile tanımlanmıştır.
SJS/TEN, ayrılmış deri yüzey alanının büyüklüğüne göre şu şekilde sınıflandırılır:
- Stevens-Johnson sendromu: Vücut yüzey alanının %10’undan azını etkiler.
- Overlap SJS/TEN: Vücut yüzey alanının %10 ila %30’unu etkiler.
- Toksik epidermal nekroliz: Vücut yüzey alanının %30’undan fazlasını etkiler.
Bu sınıflandırma, hem tanı hem de tedavi sürecinin yönlendirilmesinde kritik öneme sahiptir
Etiyolojide ilaçlar, enfeksiyonlar, maligniteler ve kollajen doku hastalıkları yer almaktadır. Vakaların %80’inden fazlasında ilaçlar, ana neden olarak gösterilmektedir. Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi tetiklediği bildirilen birçok ilaç bulunmaktadır.
Bununla birlikte, Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz nadiren aşılar ve mikoplazma, sitomegalovirüs, dang virüsü gibi enfeksiyonlarla da ilişkilendirilmektedir. Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolize en sık neden olan ilaçlar şunlardır:
Antikonvülsanlar
- Karbamazepin
- Lamotrijin
- Fenitoin
- Fenobarbital
Antibiyotikler
- Sülfonamidler (ör. kotrimoksazol)
- Kinolonlar
- Penisilinler
- Sefalosporinler
- Minosiklin
Allopurinol
- Yüksek dozda (günde >100 mg) kullanımı risklidir.
Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)
- Özellikle oksikam grubu NSAİİ’ler.
Diğer İlaçlar
- Parasetamol
- Nevirapin (HIV tedavisinde kullanılan nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü)
- Kontrast maddeler
Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizin her yıl milyon kişi başına iki ila yedi kişiyi etkilediği tahmin edilmektedir. Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolize göre üç kat daha yaygındır. Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz, genetik yatkınlığı olan herkesi etkileyebilir: her yaş, her iki cinsiyet ve tüm ırklarda görülebilir, ancak daha çok yaşlılarda ve kadınlarda yaygındır. İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olan kişilerde görülme olasılığı çok daha yüksektir ve bu kişilerde tahmini insidans 1/1000’dir.
Stevens-Johnson sendromu (SJS), karmaşık bir immünolojik mekanizma ile tetiklenen ciddi bir mukokutanöz reaksiyondur. Patogenez tam olarak anlaşılamasa da, ilaçlarla veya enfeksiyonlarla tetiklenen bir dizi immün yanıt sürecini içerir. Aşağıda bu mekanizmalar özetlenmiştir:
1. İmmünolojik Mekanizmalar
- T Hücreleri ve Sitotoksik Aktivite:
- SJS, T hücre aracılı bir durumdur.
- CD8+ sitotoksik T hücreleri, keratinositleri apoptoza yönlendiren temel hücrelerdir. Bu hücreler, bül sıvısında yüksek miktarda bulunur.
- CD8+ hücreleri, granzyme B ve perforin salgılayarak keratinositlerde apoptozu indükler.
- Granülizin:
- Sitotoksik granüllerde bulunan granülizin, keratinosit ölümünün başlıca nedenidir.
- Granülizin, hücre membranında hasara yol açarak keratinosit apoptozunu tetikler.
- Fas-FasL Yolu:
- Fas (keratinositlerde) ve FasL (aktive edilmiş T hücrelerde) etkileşimi, hücre içi kaspazların aktivasyonu ile apoptozu başlatır.
- TNF-Alfa ve Sitokinler:
- Tümör nekroz faktör-alfa (TNF-alfa), nitrik oksit (NO) ve interlökin-8 (IL-8) gibi proinflamatuar mediatörler, inflamasyonu artırır ve apoptozu teşvik eder.
- Th1 ve Th2 sitokinleri, immün yanıtı modüle ederek hastalığın ilerlemesine katkıda bulunur.
2. İlaçlara Karşı İmmün Yanıt
- Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC):
- İlaçlar veya ilaç metabolitleri, MHC sınıf I moleküllerine bağlanarak immünojenik bir kompleks oluşturabilir.
- Bu kompleks, T hücreleri tarafından yabancı olarak algılanır ve bir immün yanıt tetiklenir.
- Pro-Hapten Teorisi:
- Bazı ilaç metabolitleri, keratinositlerde immünojenik özellik kazanarak bağışıklık sistemini aktive eder.
- Farmakolojik Etkileşim Teorisi (p-i Kavramı):
- İlacın, T hücre reseptörüne doğrudan bağlanmasıyla immün yanıt tetiklenebilir.
3. Genetik Faktörler
- HLA Alelleri:
- Genetik yatkınlık, bazı HLA alelleri ile ilişkilidir:
- HLA-B*1502: Aromatik antikonvülsanlar (karbamazepin) ile ilişkilidir.
- HLA-B*5801: Allopurinol ile ilişkilidir.
- HLA-A*3101: Avrupa kökenli bireylerde karbamazepin ile ilişkilidir.
- Genetik yatkınlık, bazı HLA alelleri ile ilişkilidir:
4. Enfeksiyonlar
- Viral ve Bakteriyel Faktörler:
- Mycoplasma pneumoniae, herpes simplex virüsü (HSV), sitomegalovirüs (CMV) gibi enfeksiyonlar, immün sistem aktivasyonu yoluyla hastalığı tetikleyebilir.
5. Patolojik Bulgular
- Epidermiste tam kat keratinosit nekrozu.
- Dermiste hafif lenfositik infiltrasyon.
- Nikolsky pozitifliği (epidermisin lateral basınçla ayrılması).
SJS patogenezi, genetik yatkınlık, immünolojik süreçler ve çevresel tetikleyicilerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Bu mekanizmaların daha iyi anlaşılması, tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Toksikokinetik
Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi tetikleyen ilaçlar genellikle uzun yarı ömre sahiptir ve neredeyse her zaman sistemik olarak alınır. Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz, yeni bir ilacın başlanmasından itibaren birkaç gün ile sekiz hafta arasında gelişebilir. Tekrar maruz kalma durumunda, semptomlar birkaç saat içinde ortaya çıkabilir.
Hastalık, ateş ve halsizlik gibi spesifik olmayan semptomlarla başlar; öksürük, rinit, gözlerde ağrı ve miyalji gibi üst solunum yolu semptomları eşlik eder. Takip eden üç-dört gün içinde yüz, gövde, ekstremiteler ve mukozal yüzeylerde büllöz döküntü ve erozyonlar ortaya çıkar.
- Eritematöz, hedef benzeri, halkasal veya purpurik maküller
- Flasif büller
- Geniş, ağrılı erozyonlar
- Nikolsky pozitifliği (cilde lateral baskı uygulandığında epidermisin soyulması)
Erken dönemde toksik epidermal nekroliz, yaygın hassas eritroderma ve erozyonlarla (hedef benzeri döküntü olsun veya olmasın) kendini gösterirken, Stevens-Johnson sendromu daha az soyulma alanı ile hedef benzeri döküntülerin ön planda olduğu bir tablo ile karakterizedir.
Mukozal ülserasyon ve erozyonlar; dudaklar, ağız, farinks, özofagus, gastrointestinal sistem, gözler, genital organlar ve üst solunum yolunu etkileyebilir. Hastaların yaklaşık yarısında üç mukozal alan tutulumu görülür.
Hasta genellikle çok hasta, endişeli ve ağrılı bir durumdadır. Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz, karaciğer, böbrekler, akciğerler, kemik iliği ve eklemleri etkileyebilir. Tipik semptomlar şunları içerir:
- Ateş, halsizlik, baş ağrısı, iştahsızlık, farenjit
- Göz, akciğer, kardiyovasküler, gastrointestinal, renal ve hematolojik sistemlerin akut disfonksiyonuna bağlı semptomlar
Klinik bulgular, akut yaygın eksantematöz püstüloz (subkorneal püstüllere neden olan) ve ilaç aşırı duyarlılık sendromu (morbilliform döküntüye neden olan ve diğer organları tutan) gibi diğer ciddi kutanöz advers reaksiyonlarla (SCAR) örtüşebilir.
Şiddet ve Mortalite Değerlendirmesi
SCORTEN Skoru
Acil serviste SJS/TEN şiddetinin değerlendirilmesi için SCORTEN skoru kullanılmalıdır. Aşağıdaki parametreler değerlendirilmeli ve her biri için bir puan verilmelidir:
- 40 yaş üzeri.
- Malignite varlığı.
- Kalp hızı >120 bpm.
- Epidermal ayrılma >%10.
- Serum üre >10 mmol/L.
- Serum glukoz >14 mmol/L.
- Serum bikarbonat <20 mmol/L.
- Skor 0-1: %3.2 mortalite.
- Skor 2: %12.1 mortalite.
- Skor 3: %35.3 mortalite.
- Skor ≥4: %58 ve üzeri mortalite.
Stevens-Johnson sendromu (SJS) acil serviste hızla tanınması ve yönetilmesi gereken, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül bir durumdur. Acil serviste hastanın kapsamlı değerlendirilmesi aşağıdaki basamakları içermelidir:
1. Hızlı Klinik Değerlendirme
Tıbbi Öykü
- Son 8 hafta içinde ilaç kullanımı: SJS genellikle yeni başlayan bir ilaca bağlı olarak gelişir.
- Enfeksiyon öyküsü: Mikoplazma, HSV, CMV gibi enfeksiyonların varlığı sorgulanmalıdır.
- Semptomların başlangıcı ve ilerlemesi: Ateş, halsizlik, cilt lezyonları ve mukozal tutulumun zamanlaması.
- Aile öyküsü: Genetik yatkınlık açısından sorgulama.
Fizik Muayene
- Deri Bulguları:
- Hedef benzeri döküntüler, eritematöz maküller.
- Flasif büller ve geniş erozyon alanları.
- Nikolsky pozitifliği: Lateral basınçla epidermisin soyulması.
- Mukoza Tutulumu:
- Ağız, farinks, göz, genital bölge ve diğer mukozalarda ülser ve erozyonlar.
- Sistemik Bulgular:
- Ateş, taşikardi, hipotansiyon.
- Solunum zorluğu, gözlerde ağrı veya bulanık görme.
2. Laboratuvar
Laboratuvar Testleri
- Tam Kan Sayımı (CBC): Anemi, nötropeni, lenfopeni.
- Karaciğer Fonksiyon Testleri (LFT): Transaminaz yüksekliği, hipoalbuminemi.
- Böbrek Fonksiyon Testleri: Üre, kreatinin, mikroalbuminüri.
- Elektrolitler: Hiponatremi sıklıkla görülür.
- Kan Kültürü: Sepsis şüphesi varsa alınmalıdır.
- Cilt Kültürü: Sekonder enfeksiyonların değerlendirilmesi.
3. Görüntüleme
- Göğüs Röntgeni: İnterstisyel infiltrat veya bronşiyal mukoza soyulmasını değerlendirmek için.
- EKG: Kalp fonksiyonları ile ilgili anormallikleri tespit etmek için.
- İlaç aşırı duyarlılık sendromu (DHS)
- Akut yaygın eksantematöz püstüloz (AGEP)
- Diğer ilaç döküntüleri
- Eritema multiforme (EM) major
- Stafilokoksik haşlanmış deri sendromu
- Pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaceus
- Akut greft-versus-host hastalığı
Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz hastalarının bakımı multidisipliner bir yaklaşımla gerçekleştirilir. Cilt yüzeyinin %10’undan fazlasını etkileyen büllöz lezyonları olan hastalar genellikle destekleyici tedavi için yoğun bakım ünitelerine veya yanık ünitelerine yatırılır.
Multidisipliner Yaklaşım
Tedavi sırasında aşağıdaki uzmanlıklarla işbirliği yapılmalıdır:
- Yoğun Bakım Uzmanı
- Dermatolog
- Göz Hastalıkları Uzmanı
- Plastik Cerrah veya Yanık Uzmanı
- Beslenme Uzmanı
- Fizyoterapist
Stevens-Johnson sendromu (SJS) tedavisi, nedensel faktörlerin hızla ortadan kaldırılması, destekleyici bakım ve komplikasyonların önlenmesine dayanır. Tedavi multidisipliner bir yaklaşımla yürütülmelidir.
1. Destekleyici Tedavi
SJS tedavisinde temel amaç, hastanın genel durumunu stabilize etmek, cilt ve mukoza bariyerlerini korumak ve sekonder enfeksiyonları önlemektir:
Hastaneye Yatış
- Yoğun Bakım veya Yanık Ünitesi: Epidermal ayrılma oranı %10’un üzerinde olan hastalar için tercih edilir.
Sıvı ve Elektrolit Desteği
- Kristaloid sıvılar ile sıvı replasmanı yapılmalıdır.
- Elektrolit dengesizlikleri düzeltilmelidir (ör. hiponatremi).
Beslenme Desteği
- Nazogastrik tüp beslenmesi veya parenteral beslenme gerekebilir.
- Yeterli kalori ve protein desteği sağlanmalıdır.
Ağrı Yönetimi
- Analjezikler: Ağrıyı kontrol etmek için uygun ağrı kesiciler kullanılmalıdır.
Cilt ve Mukoza Bakımı
- Cilt: Non-yapışkan pansumanlar uygulanmalı, nekrotik dokular dikkatlice temizlenmelidir.
- Mukoza: Ağız, göz ve genital bölgeler topikal anesteziklerle tedavi edilmelidir.
Enfeksiyon Kontrolü
- Steril Bakım: Enfeksiyon riskini azaltmak için aseptik teknikler kullanılmalıdır.
- Sekonder enfeksiyon gelişirse, kültür sonuçlarına göre antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Profilaktik antibiyotik önerilmez.
2. Şüpheli İlaçların Kesilmesi
- SJS’ye neden olduğu düşünülen ilaçlar derhal kesilmelidir.
- ALDEN algoritması ile nedensel ilaç belirlenebilir.
3. İmmünomodülatör Tedavi
Sistemik immünomodülatör tedavilerin etkinliği tam olarak kanıtlanmamış olsa da, bazı durumlarda kullanımları önerilebilir:
Kortikosteroidler
- Yüksek doz sistemik kortikosteroidler (ör. metilprednizolon), özellikle erken dönemde verilebilir. Ancak enfeksiyon riskine dikkat edilmelidir.
IVIG (İntravenöz İmmünoglobulin)
- Apoptozu engelleyen etkisi nedeniyle bazı hastalarda kullanılabilir.
Siklosporin
- T hücrelerini baskılayarak etkili olabilir.
TNF-Alfa İnhibitörleri
- İnfliksimab veya etanercept gibi ajanlar, inflamasyonu azaltmak için kullanılabilir.
4. Komplikasyonların Yönetimi
- Oküler Komplikasyonlar: Göz yüzeyinin korunması için suni gözyaşı, antibiyotikli damlalar veya oftalmolojik müdahale gerekebilir.
- Renal Fonksiyon Bozukluğu: Böbrek yetmezliği gelişirse, diyaliz gerekebilir.
- Pulmoner Komplikasyonlar: Solunum sıkıntısı olan hastalarda entübasyon ve mekanik ventilasyon gerekebilir.
Stevens-Johnson sendromu tedavisi, hızlı müdahale ve multidisipliner bir yaklaşımla mortalite ve morbiditenin azaltılmasını hedefler. Destekleyici tedaviye erken dönemde başlamak ve komplikasyonları önlemek, başarılı bir tedavi için kritik öneme sahiptir.
Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz, başlangıçtaki kapsam ve şiddetine bağlı olarak (yukarıda SCORTEN ve ALDEN’e bakınız) potansiyel olarak çok ciddi ve yüksek mortalite oranına sahiptir.
2009-2012 yılları arasında ABD’deki Nationwide Inpatient Sample verilerine göre ayarlanmış ortalama mortalite oranları şu şekilde rapor edilmiştir:
- SJS için %4.8
- SJS/TEN geçiş formu için %19.4
- TEN için %14.8
Fransa’nın Créteil kentinde, Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz tanısı alan 361 hastadan 66’sı (%18) hayatını kaybetmiştir:
- SJS için %2
- SJS/TEN geçiş formu için %12
- TEN için %26
Son yıllarda mortalitede iyileşme eğilimi gözlemlenmiştir, bu durum büyük ölçüde önceki yıllara kıyasla daha iyi destekleyici bakım sağlanmasına atfedilmektedir.
Akut dönemde, sepsis, Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizin en yaygın ve ciddi riskidir. Pulmoner, hepatik ve renal sistemler dahil olmak üzere organ yetmezliği gelişebilir.
Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizin en yaygın uzun dönem komplikasyonları:
- Oküler sorunlar (körlük dahil),
- Cilt komplikasyonları (pigment değişiklikleri ve skar oluşumu),
- Renal komplikasyonlardır.
Büller ve erozyonlarla karakterize mukozal tutulum, striktür ve skar oluşumuna yol açabilir.
- https://www.statpearls.com/point-of-care/30294
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459323/
- https://jag.journalagent.com/turkderm/pdfs/TURKDERM_43_1_15_20.pdf