Trombolitik Tedavi: Kime, Ne Zaman, Nasıl?

0
4082

 

Özet

Akut pulmoner embolide trombolitik tedavi kararını verebilmek için Masif ve Submasif Pulmoner emboli (PE) tanısını zamanında ve doğru olarak koymak gereklidir. Bunun için de gündüz ve gece şartlarında en azından her şehirde bir merkez toraks BT ve ekokardiyografi (EKO) çekebilmeli ve değerlendirebilmelidir. Akut masif PE hastası hipotansiftir (sistolik TA<90 mmHg veya 40 mmHg düşüş varsa) ve hızla trombolitik tedavi uygulanmalıdır.
Normotansif olup EKO bulguları sağ ventrikül yüklenmesi bulguları gösteren, PAB yüksek olan submasif akut PE hastaları trombolitik tedavi için değerlendirilmelidir. Hızlı, fibrine özgü ve kısa sürede uygulanabildiği için PE’de en çok uygulanan fibrinolitik ilaç alteplazdır ve 100 mg 2 saat sürekli infüzyon şeklinde verilir

Giriş

Tromboz mikroskopik veya makroskopik damar hasarına bağlı olarak gelişen kanamayı önlemek için ortaya çıkan normal hemostatik cevabın önemli bir parçasıdır. Patolojik şartlarda bu oluşan trombus zaten daralmış olan bir damarı tıkayabilir veya trombus bulunduğu yerden koparak normal olan bir damarı da tıkayabilir. Bu durumlarda aşağıdaki klinik sendromlar ortaya çıkar.
• Akut miyokard infarktı (AMI)
• Derin ven trombozu (DVT)
• Pulmoner emboli (PE)
• Akut iskemik inme (AIS)
• Akut periferal arter tıkanıklığı

Pıhtı oluşmasının en önemli komponentleri trombositler, trombin ve fibrindir ve her biri de tedavide anahtar hedeflerdir. Aspirin, glycoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitörleri ve klopidogrel trombositlerin aktivasyonu ve aggregasyonu üzerine etkilidir. Plasminojen fibrin yapısı içinde bulunur ve trombolitik (fibrinolitik) ilaçlar plazminojeni plazmine çevirir. Fakat bu daha çok yeni oluşmuş trombüslerde etkilidir. Eski trombuslerdeki yaygın fibrin polimerizasyonu trombolizise daha dirençlidir. Bu da trombolitik ilaçların zamanlamasının önemini açıklamaktadır. Fibrinolitik ilaçların etki mekanizmasını anlamak için fizyolojik fibrinolizi bilmek gerekir.

Fibrinoliz

Genel anlamda fibrinoliz, fibrin pıhtısının parçalanması anlamına gelmektedir(1). Bu olay, plazmin denen ana bir enzim tarafından fibrin ağını parçalanması sonucu oluşur. Olay sonucunda, fibrin yıkım ürünleri açığa çıkar. Plazmin, plazminojen denen öncül molekülden oluşur ve sentez yeri karaciğerdir. Her ne kadar plazminojen fibrini parçalayamasa da yine de ona karşı büyük bir affinite gösterir ve pıhtı oluştuğunda hemen orada yerini alır. Plazminojen, üzerindeki bazı özel bölgeler aracılığı ile fibrinojene bağlanır. Plazminojeni, plazmine dönüştüren iki önemli enzim vardır ve bunlar doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve ürokinazdır(2). Bunların ana görevleri fibrinolizi başlatmaktır. Her ne kadar t-PA, endotel zedelenmesi oluştuğunda yavaşça kana karışırsa da, fibrin yıkımının başlaması birkaç günü alır. Bunun da nedeni, plazminojenin başlangıçta pıhtı içerisinde sıkışıp kalması ve yavaş bir şekilde aktive olmasıdır. Doku plazminojenaktivatörü ve ürokinaz, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) ve plazminojen aktivatör inhibitör-2 (PAI-2) tarafından kontrol ve inhibe edilirler. Plazmini inaktive eden diğer iki molekül ise; alfa2-antiplazmin ve alfa2-makroglobulin’dir. Plazmin aktivitesi aynı zamanda trombin aktivetable fibrinoliz inhibitörü (TAFIa) tarafından da azaltılmakta ve bu molekül fibrini t-PA’nın oluşturduğu plazminojene daha da dirençli bir hale getirmektedir (Şekil 1)(1). Normal fizyolojik koşullarda, fibrin üretimi ve yıkımı oldukça sıkı bir kontrol altındadır.

şekil 1

 

 

 

Trombolitik (Fibrinolitik) İlaçlar

 

Günümüzdeki trombolitik ilaçlar serin proteazlarıdır ve plazminojeni plazmine çevirirler. Plazmin de pıhtı içindeki fibrinojen ve fibrini parçalayarak pıhtıyı eritir. Trombolitik tedavi tarihi; 1933’de beta hemolitik streptekok kültür filtratlarının pıhtıyı erittiğinin keşfedilmesi ile başlar(3). Streptokinaz ilk kez 1958’de akut Miyokard infarktüsünde kullanılır(4). 1947’de ise insan idrarının fibrinolitik özelliği fark edilir ve ürokinaz bulunur(3). Doku plazminojen aktivatörü (tPA) ise damar endotel hücrelerinden salınır ve tromboliz ve trombogenez dengesini sağlamada önemli rolü vardır. tPA ve plazminojen trombusda fibrin yüzeyine bağlanarak değişiklikleri uyarırlar ve plazminojen plazmine dönüşürek pıhtıyı eritir(3).

Fibrinolitic ajanlar 2 katagoride incelenirler:
• Fibrine özgü ajanlar
• Fibrine özgü olmayan ajanlar

Fibrine özgü ajanlar, alteplaz (Doku plazminojen akti-vatörü: tPA), reteplaz (rekombinant plasminojen aktivatör: r-PA), ve tenekteplaz, fibrin olmadığı zaman en düşük seviyede plasminojen dönüşümü yaparlar.
Fibrine özgü olmayan ajanlar (örnek: streptokinaz) sistemik fibrinoliz yaparlar. ABD’de kullanımı sınırlıdır, bunun dışında diğer ülkelerde ucuz olduğu için hala kullanılmaktadır.
Fibrinolitik ajan sistemik dolaşım yolu ile veya direk trombus olan bölgeye katater yolu ile verilebilir. Sistemik tedavi akut miyokart infarktusü, akut iskemik stroke , ve akut pulmoner embolide tercih edilir. Periferal arterial trombus ve bacak proksimal derin venlerinde olan trombuslar genellikle katater yolu ile direk o bölgeye verilerek tedavi edilmektedir(5).
Halen kullanımda olan trombolitik ilaçlar şunlardır:
• Alteplaz
• Reteplaz
• Tenekteplaz
• Urokinaz
• Prourokinaz
• Streptokinaz
• Anisoylated purified streptokinase activator complex (APSAC; antistreplaz)

 

Alteplaz

 

Alteplaz ilk rekombinant doku palazminojen aktivatörüdür. Dokuda damar endoteli tarafından sentezlenir. Alteplaz, rekombinant glikoprotein yapısında bir insan doku tipi plazminojen aktivatörüdür ve plazminojeni doğrudan doğruya plazmine aktive eder. Fibrine özgüdür ve yarılanma ömrü 4-6 dakikadır. Acil şartlarında, koroner arter trombozu, PE ve AIS’ de en çok kullanılan fibrinolitik ajandır. Alteplaz intravenöz olarak uygulandığında, dolaşım sisteminde nispeten inaktif durumda kalır. Fibrine bağlandıktan sonra aktive olur ve plazminojenin plazmine dönüşümünü uyararak, pıhtının erimesine yol açar. Nispeten fibrin-spesifik olması nedeniyle 100 mg dozda alteplaz, dolaşımdaki fibrinojen düzeylerinin küçük bir düşmeyle, 4 saatte %60 dolayına inmesine yol açar ve bu düzey, 24 saat sonra genellikle, yeniden %80’in üzerine yükselir. Uygulamadan sonraki 4. saatte plazminojen ve alfa-2 antiplazmin düzeyleri de sırasıyla yaklaşık %20 ve %35’e kadar azalır ve 24. saatte yeniden %80’in üzerine çıkar. Dolaşımdaki fibrinojen düzeyinin belirgin şekilde ve uzun süreli olarak azalması, yalnızca az sayıda hastada görülür.
Alteplaz US Food and Drug Administration (FDA) tarafından AMI, AIS, ve akut PE, ve tıkanan santral venöz cihazlarda tedavide kullanımı onaylanan tek trombolitik ajandır(6, 7). Teorik olarak fibrin yapısında etkili olduğu bilinir ama pratikte sistemik kanama riski oluşturduğu da görülmektedir. Antijenik bir yapısı yoktur ve alerjik reaksiyon geliştirmesi beklenmez. Hastaya gerekirse tekrar verilmesinde sakınca yoktur.

 

Reteplaz

 

Reteplaz ikinci generasyon tPA’dır. İlaç Escherichia coli’den recombinant DNA teknikleri kullanılarak üretilir.(5) tPA’ya göre daha uzun yarı ömrü vardır (13-16 daki-ka) ve bu bolus verilmesine imkân sağlar. FDA Reteplaz’ın AMI’da uygulanmasını onaylamıştır. Antijenik bir yapısı yoktur ve alerjik reaksiyon geliştirmesi beklenmez. Hastaya gerekirse tekrar verilmesinde sakınca yoktur(5, 6, 8).

 

Tenekteplaz

 

Tenekteplaz, 2000 yılında FDA tarafından fibrinolitik ajan olarak onaylanmıştır. Çin hamster yumurtalık hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisi ile üretilirler. AMI tedavisinde endikasyonu vardır(9-11). Daha uzun yarılanma ömrü vardır (20-24 dakika). PE’de kullanımı ile ilgili klinik çalışmalar yürütülmektedir.

 

Urokinaz

 

Urokinaz en çok girişimsel radyologlar tarafından periferal damar içi trombuslerde ve katater tıkanmalarını açmak amaçlı kullanılmaktadır. Urokinaz böbrek parankim hücrelerinden fizyolojik olarak salınmaktadır. 1500 L insan idrarından bir hastayı tedavi edecek miktarda ürokinaz elde edilebilir. Urokinazın rekombinant DNA teknikleri ile doku kültürlerinden elde edilen formu da mevcuttur. Yarılanma süresi 20 dakikadır. Antijenik bir yapısı yoktur ve alerjik reaksiyon geliştirmesi beklenmez. Hastaya gerekirse tekrar verilmesinde sakınca yoktur(6, 12).

 

Prourokinaz

 

Prourokinaz yeni bir fibrinolitik ajan olup endikasyonları ile ilgili klinik çalışmalar devam etmektedir. Ürokinazın inaktif prekürsörüdür ve vücutta ürokinaza dönüşerek aktifleşebilir. Prourokinaz kısmen fibrine özgüdür(13).

 

Streptokinaz

 

Streptokinaz beta-hemolytic streptococ tarafından üretilir. Plasminojen veya plazmine bağlanarak oluşturduğu kompleks plazminojenin plazmine dönüşmesini kolaylaştırır. Fibrin varlığı ile aktivitesi artmaz. Genellikle ateş ve alerjik reaksiyonlara neden olur. Doza bağlı olarak hipotansiyona da yol açabilir. Altı ay geçmeden tekrar güvenle verilmesi mümkün değildir. Yüksek antijenik özelliği nedeni ile yüksek seviyede antistreptekokkal antikor seviyeleri oluşturur. Yarılanma ömrü 83 dakikaya kadar sürebilir(14). Streptokinaz en ucuz fibrinolitik ajandır(5). Bu nedenle hala birçok gelişmekte olan ülkede kullanımı devam etmektedir.

 

Anizole purifiye streptokinaz aktivator kompleksi (APSAC)

 

APSAC (antistreplaz) streptokinaz ve plasminojen kompleksi olup etkisini göstermek için dolaşımdaki

serbest plazminojene gerek duymaz. Bu da antijeniktir. Sistemik olarak da etkilidir ve plazma yarı ömrü 40-90 dakikadır.

 

Pulmonary Embolide Trombolitik Tedavi Kime
Verilmeli?

 

Pulmoner emboli (PE) önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. ABD’de yılda yaklaşık 650 000 hasta PE tanısı almakta ve yaklaşık 300,000’i ölmektedir. Tedavi edilmemiş akut PE’de ölüm oranı %30’lardayken tedavi olanlarda bu oran %8 civarına düşmektedir(15). Pulmonary emboli genellikle pelvis ve alt ekstremitelerin derin venlerinden kopup dolaşıma katılan pıhtının pulmoner arteri tıkaması ile oluşur. Atrial fibrilasyonu olan hastalarda da kalpten atılan pıhtı pulmoner arteri tıkayabilir. Pulmoner arter yatağının %50’den fazla tıkalı olduğu durum radyolojik olarak masif embolidir ve eğer pıhtı ana pulmoner arterleri tıkayacak kadar büyükse hemodinamik insitabiliteye yol açması, sağ ventrikül yetmezliği ve ölüme yol açması daha yüksek ihtimaldir.

Günümüzde trombolitik tedavinin hangi PE hastalarına verileceği konusu hala tartışmalıdır. Masif pulmoner embolide fibrinolitik tedavi önerilirken submasif embolide hangi hastalara verileceği konusu net değildir(15,16).Akut masif PE hastalarında genel semptomlara ek olarak sistemik hipotansiyon (Sistolik kan basıncı<90 mmHg veya sistolik kan basıncında en az 15 dakika süreyle en az 40 mHg düşüş), kalıcı bradikardi veya kardiyojenik şok mevcuttur(17). Bu hastalarda genellikle şiddetli göğüs ağrısı, nefes darlığı, senkop veya senkop hikâyesi vardır. Klinik olarak en çok akut miyokard infarktüsü ile karışır.Submasif PE sistemik hipotansiyonu olmayan ama RV disfonksiyonu ve/veya miyokard nekrozu olan akut PE olarak tanımlanır. Sonuç olarak bir kısım akut PE hastasında hemodinamik olarak stabilizasyon olup sağ ventrikül disfonksiyonu olabilir ve bu da ölüm riski artmış ve trombolitik tedaviden yarar görebilecek olan hasta grubudur(18). Bu hasta grubu PE hastalarının %40’ını oluşturur. Dolayısıyla submasif PE hastalarındaki az oranda mortalite azalması bile tüm PE hastalarının mortalite sonuçlarını olumlu
yönde etkileyecektir(15).

American College of Chest Physicians (ACCP) antitrombotik ve trombolitik tedavi 2012 Rehberinde PE’de sistemik trombolitik tedavi ile ilgili maddeler(19)
• Hipotansiyon (ör. Sistolik basınç<90 mmHg) ile birlikte olan PE’de yüksek kanama riski yoksa sistemik trombolitik tedavi en iyi tedavi seçeneğidir (2C).

• Hipotansiyonu olmayan birçok PE hastasında sistemik trombolitik tedavi gerekmemektedir(1C).
• Hipotansiyonu olmayan ama başlangıç klinik bulguları veya antitrombotik tedavi başladıktan sonraki bulguları ile hipotansiyon riski olan kanama riski düşük akut PE hastalarında trombolitik tedavi önerilmektedir (2C).

• Akut PE’li hastalarda kullanılacak olan trombolitik ajanlar arasında infüzyon zamanı kısa olanın(ör: 2saat) uzun olana (ör. 24 saat) tercih edilmesi önerilir (2C).

• Akut PE hastalarında trombolitik ajan verilirken periferal damar yolunun pulmoner arterial katetere tercih edilmesi önerilir (2C).

Pulmoner embolide trombolitik tedavi kararını verebilmek için Masif ve Submasif Pulmoner emboli tanısını zamanında ve doğru olarak koymak gereklidir. Akut PE hastaları daha çok acile başvurmakta ve gece başvurular da daha fazla olmaktadır. Bunun için de gündüz ve gece en azından her şehirde bir merkez PE tanısını koyma ve ağırlığını değerlendirme şartlarını tam olarak sağlamalıdır. Bu merkezlere zamanında ulaşım bu hastaların iyileşme şansını arttıracaktır.
Hızla tanıyı koymak için gerekenler:
1. Çok kesitli toraks bilgisayarlı tomografisi (kesit sayısı arttıkça tanı oranı artar) ile çekilen pulmoner angiografi (çekim süresi 10-15 saniye), özellikle 16, 64, 128 kesitliler segment ve subsegment seviyesinde de yeterli görüntü vermektedir Acilde göğüs hastalıkları veya radyoloji bölümü tarafın dan hızla değerlendirilmelidir (çekilir çekilmez).

İlerde sağ ventrikül bulguları açısından da değerlendirmenin yapılabileceğini düşündüren çalışmalar mevcuttur(20).

2. D-dimer, BNP veya N terminal pro-BNP (NT-pro-BNP), troponin, ürik asit, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kan pıhtılaşma testleri
3. Ekokardiyografi: Uygulayacak ve yorumlayacak kişinin acil şartlarında hızla hareket etmesi gerekmektedir.

4. Doppler ultrasonografi (kontrast madde almasında sakınca olan hastalarda PE tanısı için gerekli)

Son ACCP rehberinde belirtildiği gibi hemodinamik olarak stabil olup hipotansiyon gelişme riski yüksek olan hasta grubuna da trombolitik tedavi verilmelidir(19). Bu grup hastalarda durumun kötüye gittiğini; her ne kadar sistolik kan basıncında 90 mmHg’nın üzerinde olsa da bir düşme gözlenmesi, taşikardi, doku perfüzyonunun bozulması, venrikül büyümesi ve disfonksiyonu, solunum yetmezliğinin artması veya miyokard nekrozu oluşması gibi bulgulardan anlayabiliriz. Bu hastalarda genellikle huzursuzluk, göğüs ağrısı, takipne, taşikardi, nefes darlığı ve endişe vardır. Oksijen saturasyonları %90 civarı veya daha düşüktür.
Bir çalışmamızda NT pro-BNP, ürik asit, üre kreatinin, troponin, kreatine kinaz-MB, D-dimer yükseklikleri ile mortalite arasında pozitif korelasyon tesbit edilmiştir(21). Bir başka çalışmada da kardiak belirteçlerin risk belirlenmesinde kullanılabileceği gösterilmiştir(22). Sitoplasmik kalp tipi yağ asidi bağlayan protein (H-FABP) miyokard hasarının sensitif ve spesifik bir biobelirtecidir ve bir çalışmada akut pulmoner embolide risk belirlemede faydalı bulunmuştur(23). Çok yüksek D-dimer de kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur.

Acil şartlarda ekokardiyografi cihazı veya yapacak kişiye ulaşılamadığı takdirde kardiak, renal biomarkerlar ölüm riskini değerlendirmek ve trombolitik tedavi kararı vermek için kullanılabilir. Laboratuvar bulgula-
rından özellikle NT pro-BNP, ürik asit, üre kreatinin, troponin artışı klinik ile birlikte durumun kötüye git-
tiğinin belirtileridir(21). Hasta acile ilk başvurduğunda da bu klinik ve bulgulara sahipse yine trombolitik tedavi açısından değerlendirilmelidir. Hastanın komorbid hastalıkları da bu değerlendirmeleri yaparken göz önünde bulundurulmalıdır. Koroner arter hastalığı, kronik böbrek yetmezliği gibi hastalıkları olanlarda böbrek fonksiyon bozukluğu veya kardiak belirteçlerin yüksekliğini PE’ye bağlamak yanıltabilir. Klinik bulgular Toraks BT ve ekokardiyografi ile de genellikle koroledir. Toraks BT’de emboli yükü pulmoner damar yatağının %50’sinden fazla ise bu klinik tabloda bir hasta olması muhtemeldir(15). Kincl ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; Toraks BT’de ölçülen sağ ventrikül/sol ventrikül çaplarının oranının trombolitik verilmesi ve yoğun bakım ünitesine yatışlarla anlamlı ilişkisinin olduğu gösterilmiştir(20). Kliniğimizde de Toraks BT’de D septum görünümü tesbit ettiğimiz hastalar olmuştur. BT ile kardiyak bulguların belirlenebilmesi Akut PE’de çok hızlı bir şekilde risk tesbitine yardımcı olacaktır. Eko kardiyografide sağ ventrikül dilatasyonu, trikuspid yetmezliği, D septum görünümü ve pulmoner basınç yüksekliği miyokard nekrozuna gidecek kliniğin ciddi bulgularındandır(15, 24, 25). Ayrıca hastanın yaşı, ek hastalıklar, kalp ve akciğerle ilgili önceden var olan hastalıklar hastanın pulmoner arter reservindeki düşüklüğü tolere edebilmesindeki önemli faktörlerdir. Bu hastalara trombolitik tedavi (TT) uygulama kararı alırken kliniğimizin izlediği yol Şekil 2’de görülmektedir. Daha önceki rehberlerde trombolitik tedavi verilme kriterinin sadece hipotansiyona bağlanması, tedavi görseydi kaybedilmeme ihtimali olan bir grup hastayı trombolitik tedaviden mahrum bırakmıştır. Son ACCP rehberinde bu hastalara bir açık kapı birakılmış olsa da tanımlamalarda eksiklik olup gelecekteki rehberlerde bunların daha açık şekilde düzenlenmesine ihtiyaç vardır. PEITHO çalışması sonuçlarının bu açıdan yol gösterici olması beklenmektedir(26, 27).Son ESC rehberinde bizim uyguladığımız protokole uygun bir ayırım yapılarak submasif hastalar iki bölüme ayrılmış ve riskli grup belirlenmesi önerilmiştir(28).

 

Pulmoner embolide trombolitik tedavi ne zaman
verilmeli?

 

Akut PE hastalarının yaklaşık %10’u teşhis konulduk tan sonraki 3 ay içinde kaybedilmektedirler.28 Tedavi zamanında yapılamazsa PE kardiak arreste sebep olabilir. PE’de kardiak arrest %66-95 ölümle sonuçlanır.

 

sekil 2

 

Bizim amacımız PE hastalarında trombolitik vereceğimiz hastaları hızla tesbit edip tedavilerini vererek kardiak arrest gelişmesini önlemektir. Yazımızın başında anlattığımız fibrinoliz mekanizması nedeni ile PE’de fibrinilitik tedavi semptomların gelişmesinden itibaren 14 günden sonra çok etkili olmamaktadır. 14 gün içinde ise verilebilir. Ne kadar erken verilirse o kadar iyidir. Akut Masif Embolide dakikalar, hatta saniyeler önemlidir. Hasta daha çok acile başvurur. Hastanın hemen damar yolu açılmalı, oksijen tedavisi verilmelidir. Toraks BT anjio ile saniyeler içinde tanıyı kesinleştirdikten sonra kontrendikasyonlar sorgulanıp, yoğun bakım şartları ayarlanamıyorsa acil şartlarında trombolitik tedavi periferik damar yolundan verilir.Verilmeden önce hasta yakınlarına onam formu im-
zalatılır (Ek 1).Submassif Embolide tedavi için saatlerimiz olabilir. Bu hastanın olaydan sonra bize ne kadar zaman içinde ulaştığına bağlıdır. Gece ve gündüz şartlarında Çok Kesitli Toraks BT, NT pro-BNP, tam kan, biyokimya, d-dimer, oksijen saturasyonu (pulse oksimetre ile), arter kan gazları, EKG, Ekokardiyografi tetkikleri klinik olarak submasif emboli düşünülüp trombolitik tedavi alması planlanan hastalara uygulanır. Tüm bunların sonuçlanması yaklaşık 1 ila 2 saat arasında sürer (hastanemiz acilindeki verilerimiz). Sonuçlar değerlendirilirken her hasta için kar zarar oranı hesaplanıp ona göre tedavi kararı verilmelidir. Trombolitik verilecek hastaların kontrendikasyonlar (Tablo 1) göz önüne alınarak değerlendirilmesi yan etki insidansını azaltacaktır.(16, 24) Bu konuda problem olabileceği düşünülen durumla ilgili diğer branşlarla (ör. Nöroloji, cerrahi, hematoloji vb) konsulte edilmelidir. Condliffe ve arkadaşları; cerrahi müdahaleden sonra 1-2 hafta içinde durum değerlendirilerek TT verilmesini kabul edilebilir olarak değerlendirmişler ve önceden geçirilmiş iskemik inmede mutlak kontrendikasyon için yeterli delil olmadığı ve bazı beyin tümörlerinin de (ör. Meningioma) TT kararlarını etkilemeyeceği görüşünü belirtmişlerdir(24). Trombolitik tedavi kararı verilen hasta veya yakınlarına ilaç verilirse ve verilmezse ne gibi riskler olduğu anlatılmalı, onam formu imzalatılmalıdır. Bu hastaların tedavisi kliniğimizde genellikle servis şartlarında
verilmektedir.

 

sekil 3

 

 

 

Pulmoner embolide trombolitik tedavi nasıl
verilmeli?

 

Tedavide kullanılacak ilacın seçimi de çok önemlidir.Akut PE’de FDA sadece 3 trombolitik ajanı onaylamıştır: alteplaz, urokinaz, streptokinaz. Tenecteplaz’ın

PE’de kullanımı ile ilgili çalışmalar halen devam etmektedir ve henüz PE endikasyonu için onaylanmamıştır.(26) Pulmoner emboli hastaları aniden dekompanse olabilirler ve hemodinamik bozulma başladığında mortalite çok yüksektir. Bu yüzden trombolitik tedavi kararı verildiğinde en hızlı etki edecek, hızla verilebilecek ve en güvenli ilaç kullanılmalıdır(30). ACCP’nin önerisine hızla verilmesi açısından en çok tPA (alteplaz) uymaktadır. tPA fiyatının ürokinaz ve streptokinaza göre yüksek olması, diğerlerinin kullanımına yol açmaktadır. tPA’nın Türkiye’deki fiyatı 1079.52 TL’dir. Bazı çalışmalar yarı doz tPA ile daha güvenli, kanama riski daha az ama aynı etkinlikte TT verilebileceğini düşündürmektedir.(31, 32) Unfraksiyone heparin (UFH) fibrinolitik tedavi ile bir
arada verilmemelidir. Tekrarlayan PE’yi önlemek için tedavinin devamı gerekmektedir. Aktive partial tromboplastin zamanı (aPTT ) normal değerin iki mislinden az olmadıkça heparin başlanmamalıdır. Heparinizasyona genellikle
4 saat sonra başlanır. UFH 5000 Ü intravenöz bolusu takiben, 1000 Ü/saat hızda 24-48 saat infüzyon şeklinde verilir(28). Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) 5000-7500 Ü günde 2 kez ya da 1 mg/kg’lık toplam doz 2’ye bölünerek subkutan olarak uygulanır(3-6). Kliniğimizin uygulaması ise trombolitik tedaviden yaklaşık 12 saat sonra DMAH tedavisi başlamak şeklindedir.

 

Trombolitik uygulanması

 

Alteplaz

 

US Food and Drug Administration’nın PE’de onayladığı alteplaz uygulaması 100 mg 2 saat sürekli infüzyondur. Bizim de kliniğimizde uyguladığımız tedavi şeklidir. Heparin tedavisi birlikte verilmemelidir.

15-mg bolus verilip ardından 85 mg 2 saatte de tamamlanabilir. Kliniğimizde yaşlı, genel durumu kötü, kanama riski olan hastalarda yarı doz 50 mg/1 saat infüzyon uygulanmaktadır.

 

Urokinaz

 

US Food and Drug Administration’nın PE’de onayladığı urokinaz uygulaması 4400 U/kg yükleme dozu 90 mL/ saat 10 dakika, ardından 12 saat 4400 U/kg/saat 15 mL/h infüzyon tedavisidir.

 

 

Streptokinaz

 

FDA’nın PE’de onayladığı streptokinaz uygulaması 250,000 U 30 dakika yükleme dozundan sonra 100,000 U/saat 12-24 saat şeklindedir.

 

Reteplaz

 

Reteplaz henüz FDA tarafından akut miyokart infarktüsü(AMI) dışındaki endikasyonlarda onaylanmamıştır. Ama yaygın olarak DVT ve PE’de uygulanmaktadır. Uygulanma şekli AMI’daki gibidir. İki kez her biri 10 U IV bolus 30 dakika ara ile uygulanır.

 

Trombolitik tedavi komplikasyonları

 

Trombolitik tedavi (TT) komplikasyonları hemoraji, alerjik reaksiyonlar, emboli, inme reperfüzyon aritmileridir. Bu komplikasyonlara zamanında müdahale edilmelidir. En çok korkulan komplikasyon beyin ka-
namasıdır(33). Ama vücudun herhangi bir yerinde de ciddi kanama oluşabilir. Hemorajik komplikasyonlar
için risk faktörleri şunlardır:
• İleri yaş
• Düşük kilo
• Yüksek nabız basıncı
• Kontrol edilemeyen hipertansiyon
• Yakın zamanda SVO veya ameliyat
• Kanama diyatezi
• Ciddi kalp yetmezliği

Fibrinolitik ilacın yüksek doz verilmesi ciddi kanamaya yol açabilir. Bu da genellikle zayıf bir hastaya tam doz fibrinolitik verilmesi ile ortaya çıkar. AMI hastalarında, hemorajik komplikasyon insidansı %10, intrakranial hemoraji insidansı %0.8 civarındadır(33,34). Major kanama genellikle TT veya antikoagulan tedavinin kesilmesini ve 24 saatte 2 ünite’den fazla kan transfüzyonunu gerektirecek kanama olarak tariflenir.

Pulmoner embolide TT alanlar ile yalnız heparin tedavisini karşılaştıran bir meta analizde major kanama sonuçları %9.1’ karşın %6.1 p=0.92 olarak bulunmuştur(35). İntra kraniyal kanama ise TT alanlarda %0.5 ve heparin alan grupta %0.3 olarak bulunmuştur (p=1.00). TT’nin major kanama komplikasyonuna sebep olduğu hasta grubu daha çok masif embolili hasta grubudur. Çünkü bu hastalara daha çok girişimsel müdahaleler ve resüsitasyon yapılmak zorunda kalınmaktadır. Ayrıca bu hastalarda kontrendike durumlara daha az uyulabilmektedir, çünkü bazen tek çare TT verilmesidir(34).

MAPPET-3 çalışmasında submassif emboli hastalarında TT’ye bağlı major kanama bildirilmemiştir. Bunun sebepleri olarak da 80 yaş üstü hastaların çalışmaya alınmaması, uzun süreli TT verilmemesi, damarlara gereksiz müdahale yapılmaması sayılabilir(36).Ciddi kanama olan hastalarda öncelikle fibrinolitik tedaviyi kesmek gerekir. Sonra volum replasmanı ve kan faktörlerinin verilmesi gerekir. Aminokaproik asit fibrinolitik ajanların spesifik antidotudur. Yetişkinlerde, 4-5g Aminokaproik asit 250 mL serum fizyolojik (SF) içinde 1 saat infüzyon şeklinde verilir. Daha sonra 1 gr/50 mL SF/saat olmak üzere 8 saat infüzyon sürdürülür(6, 37, 38). Aminokaproik asit, kanama hayatı tehdit etmiyorsa verilmemelidir. İntrensek fibrinolitik aktiviteyi önlediği için tromboz oluşmasına ve birçok yerde doku hasarına, organ hasarına sebep olabilir. Bu ilaç heparin ilişkili trombositopeni ile birlikte olan dissemine intravaskuler koagulasyonu (DIC) kötüleştirir. Taze donmuş plazma, kriyopresipi
tat, veya her ikisi birden fibrin ve faktörlerin yerine konması için kullanılabilir(6).

 

SONUÇ

 

Akut submasif pulmoner embolide daha riskli olan bir grup hastaya trombolitik tedavi verilmesi hayat kurtarıcı olabilir. PEİTHO çalışması sonuçları da bu düşünceyi doğrulamaktadır (tenekteplaz grubunda 13/506, heparin+plasebo grubunda 28/499 ölüm veya hemodinamik dekompanzasyon; p=0.02).(27) Tedavide en hızlı, en etkin ve en güvenli trombolitik ajan kullanılmalıdır. tPA 50 mg/1 saat uygulanması bu bakımdan iyi bir seçenek olarak görünmektedir. Trombolitik tedaviden sonra idame tedavisinde DMAH kullanımı daha kolay ve güvenli olabilir. Bu konuda yapılacak çalışmalar idame tedavisinde çizilecek yolu daha net belirleyecektir.

 

Yazar

 

Dr. H. Canan HASANOĞLU
Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara

 

Kaynak

 

http://ghs.asyod.org/konular/2015-1-4.pdf

 

İlgili Akıl Kartı

 

İlgili Yazılar

 

Yorum yap

Lütfen yorumunuzu yazınız!
Lütfen isminizi buraya giriniz