Ampisilin/sulbaktam, ampisilin ile sulbaktam adlı bir β-laktamaz inhibitörünü içeren bir antibiyotik kombinasyonudur. Bu ilaç, ampisiline karşı direnç geliştiren bakterilere karşı daha geniş bir etki sağlar. Ampisilin, bir β-laktam antibiyotiktir ve bakterilerin hücre duvarlarını hedef alarak onları öldürür. Ancak bazı bakteriler, β-laktamaz adı verilen enzimler üreterek ampisilini parçalayabilir ve etkisiz hale getirebilir. Sulbaktam, bu enzimleri inhibe ederek ampisilinin etkinliğini artırır. Sulbaktam oral uygulamadan sonra zayıf bir şekilde emilir bu yüzden daha çok İM ve İV tercih edilir.
Ticari İsimler
- Alfasid® 250 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 500 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 1.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Duocid® 2.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
Eşdeğer Dozlar
Mekanizma
Ampisilin bir β-laktam antimikrobiyal ilaçken, sulbaktam bir β-laktamaz inhibitörüdür. Ampisilin ve sulbaktam kombinasyonu, ampisiline dirençli bakteriyel suşlara karşı sinerji göstererek daha geniş bir etki alanı sağlar. Ampisilin/sulbaktama duyarlı bakteriler arasında Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Acinetobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Enterobacter ve anaerob bakteriler bulunmaktadır. Bu ilaç kombinasyonu, ampisiline bir β-laktamaz inhibitörü ekleyerek dirençli bakterilere karşı etkinliği artırır.
Ampisilin bir β-laktam antimikrobiyal iken, sulbaktam bir β-laktamaz inhibitörüdür.
Ampisilinin Mekanizması:
Diğer β-laktam antimikrobiyaller gibi, ampisilinin duyarlı organizmalar üzerindeki etkisi iki aşamalı bir süreç olarak değerlendirilebilir. İlk adımda, ilaç, hücre zarına bağlı penisilin bağlayıcı proteinler (PBP’ler) olarak bilinen birincil reseptörlere bağlanır. Bu proteinler, hücre duvarı peptidoglikanının morfogenetik oluşumunda ve hücre döngüsü ile ilgili süreçlerde kritik bir rol oynar. Sonuç olarak, bağlı antimikrobiyaller tarafından PBP’lerin inaktive edilmesi, işlevlerinin hemen durmasına yol açar.
İkinci aşamada, bu reseptör-ligand etkileşiminden kaynaklanan fizyolojik etkiler devreye girer. PBP’ler, hücre duvarındaki peptidoglikan sentezinin son aşamalarında rol oynar. Peptidoglikan, hücre duvarının bütünlüğünü korumak için önemlidir; bu yapının bozulması, hücrenin hipotonik ortamda lizisine ve nihai olarak hücre ölümüne yol açar.
Sulbaktamın Mekanizması:
Bakterilerin ilaç direnci geliştirmesi açısından β-laktamaz üretimi kritik bir öneme sahiptir. Ampisilin/sulbaktam gibi β-laktamların β-laktamaz inhibitörleri ile kombinasyonları, β-laktamazlar tarafından hidrolize edilmesini engelleyerek bu ilaçların etki spektrumunu genişletir.
Direnç Mekanizması:
Bir çalışma, A. baumannii suşlarında PBP-3 mutasyonlarına sahip olanların sulbaktama karşı yüksek seviyelerde direnç gösterdiğini ortaya koymuştur. Buna karşın, hücre duvarı metabolizması veya stres yanıtı genlerinde mutasyonları olan suşlar sulbaktama karşı daha düşük direnç sergilemiştir.
Etiyoloji
- Emilim: 15 dakikalık intravenöz (IV) infüzyondan sonra ampisilin ve sulbaktamın pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Ampisilin için kararlı durumda dağılım hacmi 14.2 ila 15.1 L arasında, sulbaktam için ise 12.2 ila 16.3 L arasında değişmektedir. Meninkslerin iltihaplı olduğu durumlarda ampisilin ve sulbaktamın beyin-omurilik sıvısına (BOS) penetrasyonu artar.
- Dağılım: Ampisilin ve sulbaktam, hücre dışı sıvılar ve dokularda geniş bir dağılım gösterir. Ampisilinin yaklaşık %28’i insan serum proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanırken, sulbaktam %38 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Ampisilin için kararlı durumda dağılım hacmi 14.2 ila 15.1 L, sulbaktam için ise 12.2 ila 16.3 L’dir.
- Metabolizma: Ampisilin, penisilloik asit ve diğer metabolitlerin oluşumuna yol açan penisilinaz tarafından metabolize edilir.
- Eliminasyon: Ampisilin ve sulbaktam, esas olarak idrar yoluyla glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile atılır. Sağlıklı bireylerde ampisilin ve sulbaktamın yarı ömrü yaklaşık 1 saattir.
Endikasyonlar
FDA Onaylı Endikasyonlar:
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), aşağıda belirtilen ve duyarlı bakteriler tarafından oluşturulan koşulların tedavisi için ampisilin ve sulbaktam kombinasyonunu onaylamıştır:
- Cilt ve cilt yapısı enfeksiyonları: Ampisilin/sulbaktam kombinasyonu, cilt enfeksiyonlarının tedavisinde, hastaların intravenöz (IV) uyuşturucu kullanım geçmişine bakılmaksızın, üçüncü kuşak sefalosporinler ile karşılaştırılabilir bir etki gösterir.
- İntra-abdominal enfeksiyonlar: Ampisilin/sulbaktam kombinasyonu, hafif ila orta şiddette topluluk kökenli intra-abdominal enfeksiyonlar için önerilmektedir. Ancak, daha ciddi enfeksiyonlarda, fakültatif ve gram-negatif aerobik bakterilere karşı daha geniş kapsamlı tedavi gerektiğinde, karbapenem ve vankomisin gibi kombinasyon antimkrobiyallerin kullanılması gerekebilir.
- Jinekolojik enfeksiyonlar: Pelvik inflamatuar hastalık, cinsel yolla bulaşan organizmalardan (Neisseria gonorrhoeae veya Chlamydia trachomatis) ya da anaerobik vajinal floradan kaynaklanır. İlk basamak tedavi genellikle sefoksitin veya sefotetan ile doksisiklin ya da klindamisin ile gentamisin artı doksisiklin içerir. Ampisilin/sulbaktam kombinasyonu, karşılaştırılabilir bir etkinlik gösterir ve jinekolojik enfeksiyonlar için önemli bir alternatif tedavi rejimidir.
Endikasyon Dışı Kullanımlar:
- Alt solunum yolu enfeksiyonları: Alt solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde, ampisilin/sulbaktam, üçüncü kuşak sefalosporinler (sefuroksim ve sefotaksim), ikinci kuşak sefalosporin (sefoksitin), mezlosilin ve imipenem/silastatin ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir etki gösterir.
- Aspirasyon pnömonisi: Kadowaki ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, ampisilin/sulbaktam, klindamisin ve imipenem/silastatinin etkinliği karşılaştırılmıştır. Ampisilin/sulbaktamın kür oranları imipenem/silastatin ile karşılaştırılabilir bulunmuş, ancak klindamisin daha düşük maliyetli bir seçenek olmuştur.
- Diyabetik ayak enfeksiyonları: Ampisilin/sulbaktam, imipenem/silastatin ve piperasilin/tazobaktam ile karşılaştırıldığında eşdeğer bir etki göstermektedir.
- Pediatrik enfeksiyonlar: Pediatrik popülasyonda, ampisilin/sulbaktam epiglottit, periorbital enfeksiyonlar, akut fulminan meningokoksemi ve sepsis yönetimi gibi durumlar için endikedir.
- Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) Acinetobacter baumannii enfeksiyonları: Ampisilin/sulbaktam, çoklu ilaç dirençli A. baumannii enfeksiyonlarında etkili ve güvenlidir.
- Endokardit: Ampisilin, aminoglikozitlerle kombine edilerek, Enterococcus tarafından oluşturulan enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilir.
- Çene osteonekrozu (ONJ): Ampisilin/sulbaktam, ONJ’nin Streptococcus ve Staphylococcus kaynaklı formlarına karşı etkili olmuştur.
Literatür taraması, ampisilin/sulbaktamın enfeksiyöz pulmoner arter pseudoanevrizmalarının yönetiminde faydalı olabileceğini göstermektedir.
Uygulama
Ampisilin/sulbaktam oral yolla yeterince emilmediği için klinikte daha çok İM ve İV formu kullanılır. İntravenöz (IV) formülasyonlarda, doku ve sıvılara penetrasyonu şu bölgeleri içerir: İntraperitoneal sıvı (%60), Miyometrium (%64), Balgam (%12 ila %14), Beyin-omurilik sıvısı (BOS) (%11 ila %14).
Yetişkin Dozajı ve Uygulama:
İM: Kutu içerisinden çıkan toz flakon yine kutu içerisinden çıkan lidokainli su ile sulandırılır ve soluk sarı berrak bir çözelti edilir. Bu çözelti derin intramuskuler derin kas içi enjeksiyon yoluyla uygulanır. Bu İM için hazırlanan içerisinde lidokain barındıran çözelti asla damar içine uygulanmamalıdır. Hazırlana çözelti sonraki 1 saat içinde derin intramüsküler enjeksiyonla verilmelidir.
İV: Kutu içerisinden çıkan toz flakon steril izotonik ile sulandırılır ve soluk sarı berrak bir çözelti edilir. Bu çözelti 100 ml izotonik içerisine konulur ve en az 10 ila 15 dakikada yavaş enjeksiyonla veya 15 ila 30 dakikada IV infüzyon olarak uygulanır.
Dozaj: Ampisilin/sulbaktam için önerilen yetişkin dozu 1.5 g (1 g ampisilin + 0.5 g sulbaktam) ila 3 g (2 g ampisilin + 1 g sulbaktam) her 6 saatte bir olup, sulbaktamın toplam dozu günde 4 gramı geçmemelidir.
2022’de Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) tarafından yayınlanan kılavuzlar, karbapenem dirençli A. baumannii (CRAB) tarafından neden olunan enfeksiyonlar için 9 g ampisilin/sulbaktamın IV olarak her 8 saatte bir 4 saatlik infüzyonla uygulanmasını önermektedir. CRAB organizmalarının ampisilin/sulbaktama duyarlı olduğu hafif enfeksiyon vakalarında, önerilen doz IV yolla her 4 saatte bir 3 g’dır.
Pediatrik Dozajı ve Uygulama:
- 1 yaş ve üstü çocuklar için: 50 mg/kg her 6 saatte bir eşit bölünmüş dozlar halinde IV infüzyon yoluyla uygulanan vücut ağırlığının kilogramı başına 300 mg/kg/gün’dür. Gelişmemiş idrar sistemlerine sahip olmaları nedeniyle, 1 haftadan küçük yenidoğanlara ve prematüre bebeklere ampisilin/sulbaktam uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
- 40 kg veya daha fazla vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalar için dozaj önerileri, yetişkin hastalar için olanlarla aynıdır (373-750 mg doz).
- IV tedavi süresi rutin olarak 14 günü aşmamalıdır.
Özel Hasta Popülasyonları:
- Karaciğer yetmezliği: Doz ayarlaması önerilmemektedir.
- Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensi 30 mL/dakikayı aşıyorsa doz ayarlaması gerekmez. 15-29 mL/dakika arasındaysa her 12 saatte bir 1.5-3 g; 15 mL/dakikanın altındaysa günde bir kez 1.5-3 g önerilir.
- Yaşlı hastalar: Dozaj böbrek fonksiyonuna göre belirlenmelidir.
Kontrendikasyonlar
- Aşırı Duyarlılık: Ampisilin/sulbaktam tedavisi sırasında ciddi ve hayatı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Anafilaksi parenteral tedavi sonrasında daha yaygın olsa da, oral uygulamadan sonra da meydana gelebilir.
- Clostridioides difficile Enfeksiyonu: Antibakteriyel tedavi, bağırsak florasını bozarak C difficile’nin aşırı çoğalmasına yol açabilir. CDAD (C difficile ile ilişkili diyare), neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımı sırasında, özellikle ampisilin ile ortaya çıkabilir.
- Eşlik Eden Enfeksiyöz Mononükleozis Enfeksiyonu: Bu hastalarda döküntü gelişme riski yüksek olduğundan ampisilin/sulbaktam kullanılması önerilmez.
- Hepatik Disfonksiyon: Aminopenisilin kaynaklı hepatit öyküsü olan hastalarda ampisilin kullanımından kaçınılması önerilir.
Yan Etki
- Lokal advers reaksiyonlar: Enjeksiyon bölgesinde ağrı ve tromboflebit.
- Gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları: Stomatit, bulantı, kusma, psödomembranöz kolit, enterokolit ve siyah tüylü dil.
- Aşırı duyarlılık reaksiyonları: Cilt döküntüleri, ürtiker, eritema multiforme, eksfoliyatif dermatit ve anafilaksi.
- Hepatotoksisite: SGOT seviyelerinde orta dereceli, geçici artışlar.
- Hematolojik-lenfatik sistem reaksiyonları: Hemolitik anemi, trombositopeni, eozinofili, trombositopenik purpura ve agranülositoz.
- Nörolojik advers ilaç reaksiyonları: Baş ağrısı ve nöbetler.
- Fırsatçı enfeksiyonlar: CDAD ve mantar enfeksiyonları gibi süperenfeksiyonlar.
Uyarı – Önlemler
- Ampisilin ve gentamisin aynı IV tüpünde karıştırılmamalıdır.
- Sistemik antibiyotik tedavisi sırasında kolera aşısının uygulanması önerilmez.
- Mesane kanseri hastalarında intravezikal BCG ile eş zamanlı kullanımı önerilmez.
- Allopurinol ile birlikte kullanımı Stevens-Johnson sendromu riskini artırır.
- Bakteriyostatik ilaçlarla (doksisiklin gibi) birlikte kullanımı genellikle önerilmez.
Gebelik
Gebelik kategorisi: A
Amerikan Kadın Doğum ve Jinekologlar Koleji (ACOG), 34 hafta altındaki erken doğum öncesi membran rüptürü olan hastalarda, grup B streptokokal perinatal enfeksiyonu önlemek amacıyla IV ampisilin ve eritromisin kullanımını önermektedir.
Emzirme
Klinik veriler, ampisilin/sulbaktamın anne sütünde düşük seviyelerde bulunduğunu ve emzirilen bebeklerde olumsuz etkilere neden olması beklenmediğini göstermektedir. Ancak, bebeğin gastrointestinal florasının bozulması sonucu ishal veya pamukçuk görülebilir. Genel olarak, ampisilin/sulbaktam emziren anneler için kabul edilebilir bir ilaçtır.
Toksisite
Doz Aşımının Belirtileri ve Semptomları: Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda doz aşımı riski artar. Yüksek düzeylerin BOS’a ulaşması durumunda nörolojik advers reaksiyonlar, özellikle konvülsiyonlar meydana gelebilir.
Doz Aşımının Yönetimi: Tedavi derhal durdurulmalı, semptomatik ve destekleyici bakım sağlanmalıdır. Şiddetli durumlarda hemodiyaliz uygulanabilir. Kortikosteroidler immünaljerjik hepatit belirtileri için kullanılabilir.
Ticari İsim
- Alfasid® 250 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 500 mg İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Alfasid® 1.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
- Duocid® 2.0 g İ.M./ İ.V. Enjektabl Toz İçeren Flakon
Kaynaklar
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526117/
- https://go.drugbank.com/drugs/DB09324
- https://pdf.ilacprospektusu.com/3277-duocid-2-g-im-iv-flakon-kt.pdf
