Kannabinoid Toksisitesi

Kannabinoidler, kannabinoid reseptörleri üzerinde etki gösteren bileşikler grubudur. Bu grup, bitki kaynaklı fitokannabinoidleri, sentetik kannabinoidleri ve vücut tarafından üretilen (endojen) endokannabinoidleri içerir. Kannabinoid toksisitesinin birincil kaynağı, bitki kaynaklı kannabinoidler ve sentetik kannabinoidlerdir. Bu ajanlar, kannabinoid reseptör agonistleri olarak etki ederler. Cannabis bitkisinin Sativa ve Indica türlerinde 60’tan fazla doğal kannabinoid bulunur ve delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) ana psikoaktif bileşiktir. Diğer doğal olarak oluşan kannabinoidler arasında kannabidiol ve kannabinol yer alır. Esrar veya Marihuana, Cannabis bitkisinin ezilmiş, kurutulmuş yaprakları ve çiçekleri için kullanılan en yaygın halk arasındaki isimdir. Bu içerik, kannabinoid toksisitesini tanımlamakta ve bu durumun yönetiminde mesleklerarası ekibin rolünü vurgulamaktadır.

Sınıflama

Kannabinoidleri kaynaklarına göre sınıflandırmada üç temel grup bulunur:

• Endokannabinoidler, vücut tarafından doğal olarak üretilen ve sinir sistemi üzerinde düzenleyici etkiler gösteren maddelerdir. En bilinen örnekleri anandamid (AEA) ve 2-arakidonoilgliserol (2-AG)’dir.

• Fitokannabinoidler, bitkilerde özellikle Cannabis sativa (kenevir) ve Cannabis indica türlerinde doğal olarak bulunan kimyasal bileşiklerdir. Bu gruptaki başlıca maddeler şunlardır:

  • Δ⁹-Tetrahidrokannabinol (THC): Cannabis bitkisinde bulunan en önemli psikoaktif bileşiktir.

  • Kannabidiol (CBD): Psikoaktif olmayan, çeşitli farmakolojik etkileri bulunan bileşiktir.

  • Kannabinol (CBN): THC’nin oksidasyon ürünü olup hafif psikoaktif özellik taşır.

  • Marihuana: Cannabis bitkisinin ezilmiş ve kurutulmuş yaprakları ile çiçeklerinin halk arasındaki ismidir.

  • Esrar: Marihuana ile eş anlamlı olarak kullanılan, genellikle Cannabis bitkisinin psikoaktif amaçla tüketilen formunu tanımlayan yaygın isimdir.

  Bu fitokannabinoidler, özellikle THC içeriği nedeniyle merkezi sinir sistemi üzerinde belirgin etkiler gösterir ve yanlış veya aşırı kullanımları toksisiteye yol açabilir.

• Sentetik kannabinoidler, laboratuvar ortamında üretilen ve doğal kannabinoidlerin etkilerini taklit eden ya da çok daha güçlü etki gösterebilen maddelerdir. Başlıca özellikleri ve örnekleri şunlardır:

  • Sokak isimleri (Yasadışı kullanım):

    • Bonzai

    • K2

    • Spice

    • Black Mamba

  • Klinik özellik:

    • Fitokannabinoidlere göre çok daha yüksek morbidite (hastalık oranı) ve mortalite (ölüm oranı) ile ilişkilidir.

    • Daha güçlü psikoaktif etkilere ve toksisiteye yol açabilir.

  • Tıbbi kullanıma yönelik reçeteli preparatlar:

    • Dronabinol: Saf THC içeren farmasötik preparat.

    • Nabilon: Sentetik bir kannabinoid; antiemetik ve analjezik amaçlı kullanılır.

    • Kannabidiol (CBD): Psikoaktif olmayan; bazı epilepsi türlerinde onaylı kullanım alanı vardır.

  • Araştırma durumu:

    • Kannabinoidlerin farmasötik kullanımı hâlen devam eden bir araştırma alanıdır; yeni terapötik endikasyonlar üzerinde çalışmalar sürmektedir.

Etiyoloji

Kannabinoid entoksikasyonu (zehirlenmesi), ister keyif amaçlı ister tıbbi amaçlı kullanılsın, en sık soluma yoluyla meydana gelir. Kannabinoid toksisitesi genellikle kannabisin aşırı kullanımı, kötüye kullanımı veya yanlışlıkla yutulması nedeniyle ortaya çıkar. Kazara aşırı kullanım, marihuanalı yenilebilir ürünlerde, pik etkiye ulaşmasının alabileceği uzun ve beklenmedik süre boyunca aşırı tüketime bağlı olarak meydana gelebilir. Yanlışlıkla yutma vakaları en sık pediatrik popülasyonda; keşfetme davranışları ve normal bir gıda ürününe benzeyen maddelerin yenmesi nedeniyle görülür. Yasallaşma ve ticari olarak bulunabilirlik nedeniyle artan erişim; fırınlanmış ürünler, çeşitli şekerlemeler, haşiş ve yağlar dâhil olmak üzere yeni kannabis preparatlarının ortaya çıkmasına yol açmıştır. Kannabisin daha geniş çapta bulunabilirliğine rağmen, en belirgin kannabinoid toksisitesinin, daha fazla advers etkiye (yan etkiye) sahip olduğu bilinen sentetik kannabinoidlerin kötüye kullanımından kaynaklanması muhtemeldir.

Türkiye’ye Özgü Etiyoloji

Türkiye’de kannabinoid entoksikasyonu, en sık olarak esrarın soluma yoluyla (sarılıp içilmesiyle) alınmasıyla meydana gelir. Doğal esrara bağlı toksisite genellikle aşırı dozda kullanımdan veya özellikle çocukların kek ya da kurabiye gibi gıda ürünlerine karıştırılmış maddeleri bilmeden yemesi gibi kazara yutma durumlarından kaynaklanır.

Ancak Türkiye’de kannabinoid toksisitesinin etiyolojisinde asıl ve en tehlikeli unsuru, sokak ismiyle “Bonzai” veya “Kağıt” (A4 olarak da bilinir) adlarıyla satılan sentetik kannabinoidler oluşturmaktadır. Bu sentetik kimyasallar, genellikle ucuz bitki parçacıklarına veya selülozik kâğıt parçalarına emdirilerek satılır ve içerdikleri maddelerin türü ile dozu tamamen belirsizdir.

Bu belirsizlik nedeniyle, Türkiye’de görülen hayatı tehdit eden ciddi toksisite tablolarının, ani kalp durmalarının ve şiddetli psikotik krizlerin neredeyse tamamı doğal esrardan ziyade bu sentetik ürünlerin kullanımıyla ilişkilidir. Dolayısıyla, ülkedeki en önemli toksisite nedeni, bu kontrolsüz ve tehlikeli sentetik maddelerin kötüye kullanımıdır.

Epidemiyoloji

Uluslararası düzeyde kannabis, özellikle ergenler arasında yüksek kullanım sıklığına sahip, en sık kötüye kullanılan yasa dışı maddelerden biridir ve dünya çapında 140 milyondan fazla insan tarafından kullanılmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri gibi bazı Batı ülkelerinde marihuanayı suç olmaktan çıkarma yönündeki eğilimler, zehir danışma merkezlerine bildirilen ve acil servislere yansıyan maruziyet vakalarında artışa yol açmıştır. Bu maruziyetler genellikle yetişkinlerde aşırı kullanım, küçük çocuklarda ise kazara yutma şeklinde görülmektedir.

Küresel epidemiyolojideki en tehlikeli boyut ise sentetik kannabinoidlerdir. Bu maddeler, dünya genelinde en çok kötüye kullanılan sentetik uyuşturucu grupları arasında yer alır. Bilinen toksisitelerine rağmen, marihuanaya kıyasla daha ucuz olmaları ve rutin uyuşturucu taramalarında tespit edilememeleri gibi nedenlerle sentetik kannabinoidlerin kötüye kullanımı sürmektedir.

Türkiye’de kannabisin (esrar) yasa dışı olmasına rağmen, ağır toksisite ve ölümle seyreden asıl halk sağlığı sorunu, sokak ismiyle “Bonzai” olarak bilinen sentetik kannabinoidlerle ilişkilidir. Son yıllarda Bonzai kullanımı nedeniyle acil servislere başvuran zehirlenme vakalarında ve maddeye bağlı ölüm oranlarında artış bildirilmiştir.

Patofizyoloji

Vücudumuzdaki etkileşim temel olarak iki tür kannabinoid reseptörü üzerinden gerçekleşir: CB1 ve CB2.

• CB1 reseptörleri: Çoğunlukla beyinde bulunur. Hafıza, biliş, duygular ve maddenin psikoaktif (“kafa yapıcı”) etkilerinden sorumludur.
• CB2 reseptörleri: Daha çok periferde yer alır ve bağışıklık sistemi ile inflamasyon (iltihaplanma) süreçlerinde rol oynar.

Doğal esrarda bulunan THC ile sentetik kannabinoidler (Bonzai gibi) arasındaki en tehlikeli fark, bu reseptörlerle etkileşim biçimleridir:

• THC (Doğal): Beyindeki CB1 reseptörüne kısmi agonist olarak bağlanır; reseptörü uyarır ancak tam kapasiteyle değil.
• Sentetik kannabinoidler (Bonzai): Tam agonist olarak davranırlar; reseptörlere daha yüksek afinite ile bağlanıp maksimum düzeyde uyararak aşırı ve kontrolsüz etkilere yol açabilirler.

Toksikokinetik

1. Etkinin hızı (Kullanım yoluna bağlı):
   • Soluma yoluyla (İnhalasyon): Etki hızlı başlar ve zirveye genellikle 30 dakikadan kısa sürede ulaşır. Toksisite sıklıkla 2-6 saat sürer.
   • Sindirim yoluyla (Yeme): Etki daha yavaş başlar ve zirveye 2-4 saat veya daha uzun sürede ulaşabilir. Bu gecikme, yenilebilir ürünlerde farkında olmadan aşırı doz alınmasına neden olabilir. Toksisite daha uzun sürebilir (sıklıkla 8-12 saat).
2. Vücutta dağılım ve birikim:
   • THC yağda çözünür bir maddedir; bu nedenle vücut yağında birikebilir.
   • Kronik kullanımda bu birikim artar ve vücuttan atılımı yavaşlatabilir.
   • Plasentayı geçebilir ve anne sütünde yüksek oranlarda birikebilir.
3. Metabolizma ve atılım:
   • Temel olarak karaciğerde metabolize edilir.
   • Vücuttan atılımı saatler hatta günler sürebilir.
   • İdrar testlerinde saptanan metabolit (THC-COOH), THC’nin kendisi değil, etkisiz bir yıkım ürünüdür.
4. Sentetiklerin belirsizliği:
   • Sentetik kannabinoidlerin vücuttaki seyri öngörülemez olabilir; içerik/dosaj değişkenliği ve karışım (tağşiş) bu belirsizliği artırır.

Klinik

Akut olarak, kannabis kullanımının fizyolojik etkileri arasında sistemik vasküler dirençte azalma, kalp hızında artış (taşikardi), göz içi basıncında düşüş, nistagmus, konjonktival enjeksiyon (gözlerde kanlanma), letarji, konsantrasyon azalması ve genel psikomotor bozukluk yer alır. Akut kullanımda taşikardi meydana gelebilirken, daha kronik kullanımda kalp hızının yavaşladığı (bradikardi) bildirilmiştir. Çocuklarda kannabis toksisitesi daha endişe verici olabilir ve azalmış kas koordinasyonu, letarji, nöbetler ve hatta obtundasyona (ciddi bilinç bulanıklığı) yol açabilir.

Sentetik Kannabinoidler Ve Kronik Etkiler

Sentetik kannabinoid toksisitesi benzer semptomlarla ilişkilidir; ancak bu tabloda sempatomimetik toksisite (aşırı uyarılma), akut psikoz, ajitasyon, nöbetler ve sedasyon (aşırı uyku hali) daha belirgin olabilir. Şiddetli vakalarda hipertermi, rabdomiyoliz ve böbrek yetmezliği gelişebilir. Sentetik kannabinoidler sıklıkla başka maddelerle karıştırıldığı (tağşiş) için klinik tablo ağırlaşabilir.

Sentetik veya bitkisel kannabinoidler çoğu zaman saf halde satılmaz; pazarlama veya maliyet düşürme amacıyla başka maddelerle karıştırılabilir. Buna tağşiş denir. Bu eklenen maddeler;

• Daha ucuz dolgu maddeleri (ör. bitkisel atıklar, yaprak parçaları)
• Etkisini artırmak veya değiştirmek için eklenen kimyasallar (ör. sentetik opioidler, amfetaminler, halüsinojenler)
• Üretim sırasında ortaya çıkan toksik yan ürünler
• Ağır metaller veya pestisit kalıntıları

olabilir. Bu durumun sonucu olarak, kullanıcı yalnızca kannabinoid etkilerine değil, bu karışımda bulunan diğer toksik maddelerin etkilerine de maruz kalır. Bu, zehirlenmenin şiddetini artırabilir, beklenmeyen komplikasyonlara yol açabilir ve tedaviyi zorlaştırabilir.

Marihuana yasalarının serbestleşmesi, kannabinoid hiperemezis sendromu görülme sıklığında artışa yol açmıştır. Bu sendrom, döngüsel kusma atakları ile kendini gösterir ve hastalar genellikle semptomların sıcak duşlar ve kannabis kullanımının kesilmesiyle rahatladığını bildirir.

Uzun süreli kannabinoid kullanımının diğer kronik etkileri arasında akciğer hastalığı, artmış kardiyovasküler hastalık riski, doğurganlıkta azalma, biliş ve hafızada bozukluklar yer alır.

Tanı

Çoğu toksisite ve maruziyette olduğu gibi, kannabinoid toksisitesinin tanısı da kliniktir ve anamnez (hasta öyküsü) ile fizik muayene yoluyla konur. Kazara maruziyetlerde, özellikle küçük çocuklarda, objektif testler faydalı olabilir. Hastane ortamında kannabinoid maruziyeti için testler genellikle THC’yi saptayan immünoassayler aracılığıyla yapılan idrar uyuşturucu taraması ile sınırlıdır.

Ayırıcı Tanı

• Benzodiazepin toksisitesi / Zehirlenmesi
• Barbitürat toksisitesi / Zehirlenmesi
• Sedatif-hipnotik toksisitesi
• Mantar toksisitesi / Zehirlenmesi
• Yoksunluk sendromları
• Trisiklik antidepresan toksisitesi
• KBRN-E sınıfı etkisiz hale getiren ajanlar, LSD
• Panik bozukluk
• Ajan 15 (BZ) zehirlenmesi

Testlerin Kullanımı Ve Sınırlılıkları

Yetişkinlerde tedavi yönetimini değiştirmediği için idrar uyuşturucu taramaları genellikle gerekli değildir. Ancak küçük çocuklarda, özellikle kazara yutma durumlarında, bir idrar uyuşturucu taraması tanıya yardımcı olabilir ve nörogörüntüleme ve lomber ponksiyon gibi daha maliyetli ve invaziv testlerden kaçınmayı sağlayabilir.

İdrar uyuşturucu taramaları, inaktif metabolit olan THC-COOH varlığını test eder. Bu metabolit, tek seferlik kullanıcılarda 6 saat ila 7 gün arasında saptanabilirken, düzenli kullanıcılarda bu süre 30 güne kadar uzayabilir. İdrarda THC-COOH taraması için eşik değer 50 ng/mL’dir. Rapor edilen yanlış pozitif sonuçlara neden olabilecek maddeler arasında nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, proton pompa inhibitörleri ve riboflavin yer alır; ancak 50 ng/mL’lik eşik değerde yanlış pozitiflik elde etmek zordur. Pasif duman solumanın, çoğu idrar taramasında saptanacak kadar yüksek konsantrasyonları güvenilir şekilde üretmediği gösterilmiştir.

İleri Ve Adli Testler

Serum (kan) konsantrasyonları dış laboratuvarlarda ölçülebilir; ancak akut klinik ortamda faydalı değildir. THC metabolitlerinin serum konsantrasyonları, doğrulama testleri ve yasal durumlar için kullanışlıdır ve bir referans laboratuvarında gaz veya sıvı kromatografisi ve kütle spektrometrisi gibi ileri yöntemlerle elde edilebilir. Adli olarak, nispeten yakın zamanda kullanımı belirlemek için idrar uyuşturucu taraması ve tükürük örnekleri kullanılabilir.

Önemli not: Sentetik kannabinoidler, çok sayıda ve değişken kimyasal yapıları nedeniyle standart hastane idrar uyuşturucu taramaları tarafından saptanmaz. Bu maddelerin tespiti için bir referans laboratuvarında kapsamlı bir uyuşturucu taraması yapılması gerekir.

Tedavi

Kannabinoid toksisitesinin tedavisi büyük ölçüde destekleyicidir ve semptomatik (belirtilere yönelik) bakıma odaklanır. Kannabis toksisitesi olan çoğu yetişkin hasta, gözlem ve az müdahale ile kendi kendine iyileşir ve hastaneye yatış genellikle gerekmez. Ancak pediatrik hastalar daha uzun gözlem ve destek gerektirebilir; ayrıca evde güvenliği sağlamak için sosyal hizmetlerin dâhil olması gerekebilir.

Sentetik kannabinoidlerle ilişkili toksisite daha şiddetli olabilir ve daha agresif tedavi gerektirebilir. Özellikle ağır ajitasyon, akut psikoz, nöbetler, hipertermi, rabdomiyoliz ve böbrek yetmezliği gibi komplikasyonlar açısından yakın izlem önemlidir.

Spesifik Semptomların Yönetimi

• Ajitasyon ve psikoz: Ajitasyon veya akut psikoz, benzodiazepinlerle veya gerekirse haloperidol ya da olanzapin gibi antipsikotik ajanlarla tedavi edilmelidir.
• Taşikardi (Kalp hızında artış): Spesifik bir disritmi mevcut olmadıkça taşikardi, benzodiazepinler ve hidrasyon ile tedavi edilmelidir. Hastalar altta yatan kardiyovasküler risk faktörleri açısından değerlendirilmelidir. EKG ile iskemi ve disritmi ekarte edilebilir.
• Nöbetler: Pediatrik popülasyonda kannabis kullanımıyla ve her yaşta sentetik kannabinoid kullanımıyla bildirilen nöbetler, benzodiazepinlerle tedavi edilmelidir. Status epileptikus olasılığı sentetik kannabinoidlerde daha yüksek olabilir; yeterli sedasyon ve hava yolu yönetimi ile tedavi edilmelidir.
• Kannabinoid hiperemezis sendromu: Temel tedavi kannabis kullanımının kesilmesidir. Haloperidolün antiemetik olarak faydalı olabileceği bildirilmiştir. Kapsaisinin cilde uygulanması da bazı hastalarda semptom kontrolüne katkı sağlayabilir.

Gözlem Ve Yatış Kriterleri

Akut kannabinoid yutma vakalarında toksisite nadiren hayatı tehdit edici olduğundan gastrointestinal dekontaminasyon (ör. mide yıkama) önerilmez. Hastalar semptomların düzelmesi için genellikle 6 saat gözlem altında tutulmalıdır.

Aşağıdaki durumlarda izlem için hastaneye yatırılmalıdır:

• Merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu
• Değişmiş zihin durumu
• Çoklu nöbetler
• İnatçı anormal yaşamsal belirtiler

Yenilebilir ürünler ve sentetik kannabinoidlerle daha uzun toksisite süreleri beklenebilir. Bazal durumuna dönen hastalar genellikle ek test veya takip gerektirmez; taburculuk öncesi danışmanlık verilmelidir.

KAYNAKLAR

• Kelly BF, Nappe TM. Cannabinoid Toxicity. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Son güncelleme: 10 Temmuz 2023.
• Sheikh NK, Dua A. Cannabinoids. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Son güncelleme: 27 Şubat 2023.
• Özçetin M, Altınöz AE. Sentetik Kannabinoid: Sokak Dilinde Bonzai. Jinekoloji-Obstetrik ve Neonatoloji Tıp Dergisi. 2017;14(4):186-190.

İigili Yazı

Zehirlenmeler Ve Toksidromlar