Bu İçerik Sadece Aboneler İçindir
Flumazenil, benzodiazepinlerin (midazolam, diazepam, alprazolam, klonazepam ve lorazepam) santral sinir sistemi üzerindeki sedatif etkilerini geri çevirmek amacıyla kullanılan spesifik bir benzodiazepin reseptör antagonistidir.
Acil serviste en sık olarak benzodiazepin aşırı dozlarına bağlı gelişen bilinç değişikliği ve solunum depresyonunun değerlendirilmesinde veya işlem sonrası uzamış sedasyonun geri döndürülmesinde kullanılır. GABA-A reseptörü üzerindeki benzodiazepin bağlanma bölgesine kompetitif olarak bağlanarak benzodiazepinlerin etkisini hızla antagonize eder ve genellikle uygulamadan sonraki birkaç dakika içinde klinik yanıt oluşturur.
Her ne kadar flumazenil benzodiazepin kaynaklı sedasyonu etkili bir şekilde geri çevirebilse de, kullanımı dikkatli hasta seçimini gerektirir. Özellikle kronik benzodiazepin kullanan hastalarda, nöbet öyküsü bulunanlarda veya trisiklik antidepresanlarla birlikte gelişen karma ilaç zehirlenmelerinde ciddi nöbetler ve yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Bu nedenle flumazenil, acil serviste rutin olarak her benzodiazepin zehirlenmesinde uygulanmamakta; potansiyel yarar ve riskler dikkatlice değerlendirilerek seçilmiş olgularda kullanılmaktadır.
Acil tıp pratiğinde flumazenilin farmakolojisinin, endikasyonlarının, dozlama prensiplerinin, kontrendikasyonlarının ve olası komplikasyonlarının bilinmesi; benzodiazepin ilişkili sedasyon ve zehirlenmelerin güvenli yönetimi açısından büyük önem taşımaktadır. Bu yazıda flumazenilin etki mekanizması, klinik kullanım alanları, uygulama yöntemleri ve güncel öneriler ayrıntılı olarak ele alınacaktır.
İlaç Farmakolojisi
Ticari Form
- Anexate® 0.5 mg/5 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
- Mazezil® 0.5 mg/5 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
Etki Mekanizması ve Farmakokinetik Özellikler
Flumazenil, benzodiazepinlerin etkilerini geri döndürmek amacıyla kullanılan spesifik bir benzodiazepin reseptör antagonistidir. Etkisini, GABA-A reseptör kompleksinde bulunan benzodiazepin bağlanma bölgesine kompetitif olarak bağlanarak gösterir. Bu sayede benzodiazepinlerin ve benzodiazepin benzeri ajanların reseptör üzerindeki etkilerini inhibe eder ve mevcut reseptör bağlanmasını tersine çevirebilir. Sonuç olarak benzodiazepinlere bağlı gelişen sedasyon, amnezi, psikomotor bozukluk ve santral sinir sistemi depresyonu hızla geri döndürülebilir.
İntravenöz uygulamayı takiben etki başlangıcı genellikle 1-2 dakika içerisinde görülür ve klinik yanıtın yaklaşık %80’i ilk 3 dakika içinde ortaya çıkar. Maksimum etki çoğunlukla uygulamadan 6-10 dakika sonra gözlenir. Etki süresi uygulanan doza ve dolaşımdaki benzodiazepin konsantrasyonuna bağlı olarak değişmekle birlikte genellikle 19-50 dakika arasındadır.
Flumazenil ekstrasellüler alana geniş ölçüde dağılır. Başlangıç dağılım hacmi yaklaşık 0,5 L/kg, kararlı durum dağılım hacmi ise 0,9-1,1 L/kg’dır. Plazma proteinlerine yaklaşık %50 oranında bağlanır ve bu bağlanmanın büyük kısmından albümin sorumludur.
İlaç karaciğerde neredeyse tamamen metabolize edilir. Uygulanan dozun %1’inden daha azı değişmeden idrarla atılır. Başlıca metabolitleri de-etillenmiş serbest asit ve glukuronid konjugatlarıdır ve bilinen farmakolojik aktiviteleri bulunmamaktadır. Kan-beyin bariyerini geçebilen tek bileşen değişmemiş flumazenildir.
Eliminasyonu esas olarak hepatik metabolizma yoluyla gerçekleşir. Uygulanan dozun yaklaşık %90-95’i idrarla, %5-10’u ise feçesle uzaklaştırılır. Eliminasyon yarı ömrü ortalama 54 dakika olup yaklaşık 41-79 dakika arasında değişiklik gösterebilir.
Flumazenilin eliminasyon yarı ömrünün birçok benzodiazepinden daha kısa olması nedeniyle yeniden sedasyon gelişebileceği unutulmamalıdır. Özellikle uzun etkili benzodiazepinlerin aşırı dozunda veya kronik benzodiazepin kullanan hastalarda uygulamadan sonraki 1-2 saat içerisinde sedasyonun tekrar ortaya çıkması mümkündür ve ek doz uygulaması gerekebilir.
Endikasyonlar
Flumazenil, benzodiazepinlerin santral sinir sistemi üzerindeki etkilerini geri çevirmek amacıyla kullanılan spesifik bir benzodiazepin reseptör antagonistidir. Başlıca kullanım alanı benzodiazepin doz aşımı ve benzodiazepinlere bağlı gelişen aşırı sedasyonun tersine çevrilmesidir.
Flumazenil, hem erişkin hem de pediatrik hastalarda bilinçli sedasyon ve genel anestezi sırasında kullanılan benzodiazepinlerin sedatif etkilerinin tamamen veya kısmen geri döndürülmesinde endikedir. Özellikle kısa tanısal veya terapötik işlemler sonrasında sedasyondan uyanmayı hızlandırarak gözlem süresini azaltabilir ve hastaların daha erken taburcu edilmesine katkı sağlayabilir.
Anestezi uygulamalarında benzodiazepin içeren ajanların kullanıldığı genel anestezinin sonlandırılmasında kullanılabilir. Ayrıca küçük cerrahi girişimler sonrasında benzodiazepinlere bağlı sedasyonun daha hızlı çözülmesini sağlayarak postoperatif izlem süresini kısaltır.
Benzodiazepin zehirlenmesine bağlı gelişen bilinç değişikliği ve komanın geri çevrilmesinde etkili olabilir. Ancak flumazenil, izole benzodiazepin zehirlenmelerinde çoklu ilaç alımlarına göre daha başarılı sonuçlar vermektedir.
Amerikan Anesteziyologlar Derneği (ASA) kılavuzlarına göre flumazenil, benzodiazepinlere bağlı sedasyon ve solunum depresyonunun geri çevrilmesinde kullanılabilecek etkili bir antidottur.
Flumazenil kullanımındaki temel çekince prokonvülsan etkisidir. Özellikle kronik benzodiazepin kullanımı olan hastalarda akut yoksunluk sendromu ve nöbetleri tetikleyebilir. Uzun süre benzodiazepin tedavisi alan epilepsi hastalarında nöbet gelişme riski belirgin olarak artmıştır. Ayrıca trisiklik antidepresanlar gibi nöbet eşiğini düşüren ilaçlarla birlikte gelişen karma zehirlenmelerde kullanımı ciddi konvülsiyonlara yol açabileceğinden önerilmez. Bu nedenle flumazenil uygulanmadan önce hastanın kullanım öyküsü ve zehirlenme profili dikkatle değerlendirilmelidir.
Kontrendikasyonlar
Flumazenil; flumazenil veya benzodiazepinlere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ayrıca status epileptikus veya kafa içi basınç artışı sendromu gibi yaşamı tehdit eden durumların kontrolü amacıyla benzodiazepin tedavisi alan hastalarda kontrendikedir.
Trisiklik antidepresan (TCA) aşırı dozu veya aşırı doz şüphesi bulunan hastalarda flumazenil uygulanmamalıdır. Özellikle EKG’de QRS genişlemesi gibi eş zamanlı sodyum kanal blokörü ilaç alımını düşündüren bulguların varlığında ciddi nöbetler ve kardiyak komplikasyonlar gelişebilir.
Bilinen nöbet hastalığı bulunan, eş zamanlı prokonvülzan ilaç aldığı bilinen veya şüphe edilen ve benzodiazepin bağımlılığı olan hastalarda da kullanımı önerilmez.
Uygulama
Benzodiazepin Doz Aşımı
Yetişkin
Flumazenil, benzodiazepin doz aşımında erişkin hastalarda başlangıçta 0,2 mg IV olarak 30 saniyede uygulanır. Uygulamadan 30 saniye sonra istenen bilinç düzeyine ulaşılamazsa 0,3 mg IV ek doz verilebilir. Gerekli durumlarda, 1 dakikalık aralıklarla 0,5 mg IV dozlar uygulanarak toplam kümülatif doz 3 mg’a kadar titre edilebilir. İlk 3 mg doza kısmi yanıt alınan hastalarda toplam doz dikkatli bir şekilde 5 mg’a kadar artırılabilir. Ancak 5 mg uygulamasına rağmen klinik yanıt elde edilememesi durumunda sedasyonun temel nedeninin benzodiazepinlere bağlı olmadığı düşünülmeli ve ek flumazenil uygulanmamalıdır.
Klinik yanıta göre etkili doz çoğu hastada 0,1-0,6 mg arasında değişmektedir. Flumazenilin eliminasyon yarı ömrü birçok benzodiazepinden daha kısa olduğundan, özellikle diazepam ve benzeri uzun etkili ajanların alımında yeniden sedasyon gelişebilir. Bu nedenle hastalar uygulama sonrasında yakın monitörizasyon altında tutulmalıdır.
Yeniden sedasyon gelişen seçilmiş hastalarda, tekrarlayan bolus dozlar yerine sürekli intravenöz infüzyon tercih edilebilir. Bu amaçla 0,25-1 mg/saat hızında flumazenil infüzyonu uygulanabilir ve doz klinik yanıta göre titre edilir. Sürekli infüzyon kararı; hastanın hava yolu güvenliği, yeniden sedasyon riski, mekanik ventilasyon gereksinimi ve yoğun bakım koşullarında izlenebilme durumu göz önünde bulundurularak verilmelidir.
- Başlangıç dozu: 0,2 mg IV, 30 saniyede yavaş puşe uygulanır.
- 30 saniye sonra istenen bilinç düzeyine ulaşılamazsa 0,3 mg IV uygulanabilir.
- Gerekirse 0,5 mg IV dozlar 1 dakikalık aralıklarla tekrarlanabilir.
- Maksimum kümülatif doz 3 mg’dır.
- 3 mg’a kısmi yanıt alınan hastalarda dikkatli titrasyonla toplam doz 5 mg’a kadar artırılabilir.
- 5 mg sonrasında yanıt alınamıyorsa sedasyonun temel nedeni büyük olasılıkla benzodiazepin ilişkili değildir ve ek flumazenil tedavisi önerilmez.
- Tekrarlayan sedasyon gelişirse 20 dakikalık aralıklarla ek doz uygulanabilir.
- Tek doz 1 mg’ı, toplam uygulama hızı ise 3 mg/saat’i geçmemelidir.
- Uzun etkili benzodiazepin alımlarında yaklaşık 90 dakika sonra yeniden sedasyon gelişebilir.
- Gerekli olgularda 0,25-1 mg/saat IV infüzyon düşünülebilir.
Çocuk
- Başlangıç dozu: 0,01 mg/kg IV yavaş puşe uygulanır.
- Tek doz maksimum 0,2 mg olabilir.
- 45 saniye sonra yeterli yanıt alınamazsa 1 dakikalık aralıklarla aynı doz tekrarlanabilir.
- En fazla 4 ek doz uygulanabilir.
- Maksimum toplam kümülatif doz 1 mg veya 0,05 mg/kg olup hangisi daha düşükse o sınır kullanılmalıdır.
Bilinçli Sedasyon ve Genel Anestezide Benzodiazepin Geri Döndürülmesi
Yetişkin
Flumazenil, bilinçli sedasyon veya genel anestezi sonrasında benzodiazepin etkilerinin geri döndürülmesi amacıyla başlangıçta 0,2 mg IV olarak 15 saniyede uygulanır. Uygulamadan 45 saniye sonra istenen bilinç düzeyine ulaşılamazsa, 0,2 mg IV ek doz verilebilir. Gerektiğinde aynı doz 1 dakikalık aralıklarla tekrarlanabilir ve en fazla dört ek doz uygulanabilir. Toplam kümülatif doz 1 mg’ı aşmamalıdır.
Yeniden sedasyon gelişmesi durumunda, 20 dakikalık aralıklarla tekrar dozları uygulanabilir. Tekrarlayan uygulamalarda doz başına uygulama hızı 0,2 mg/dakikayı, toplam uygulama dozu ise 3 mg/saat’i geçmemelidir.
- Başlangıç dozu: 0,2 mg IV, 15 saniyede uygulanır.
- 45 saniye sonra istenen bilinç düzeyi sağlanamazsa 0,2 mg IV tekrarlanabilir.
- Gerekirse 1 dakikalık aralıklarla ek dozlar uygulanabilir.
- En fazla 4 ek doz verilebilir.
- Maksimum toplam kümülatif doz 1 mg’dır.
- Yeniden sedasyon gelişirse 20 dakikalık aralıklarla tekrar doz uygulanabilir.
- Tek doz uygulama hızı 0,2 mg/dakika ve toplam uygulama 3 mg/saat sınırını aşmamalıdır.
Çocuklar ve Ergenler (≥1 Yaş)
Bir yaş ve üzerindeki çocuklarda ve ergenlerde başlangıç dozu 0,01 mg/kg IV olup 15 saniyede uygulanır. Uygulamadan 45 saniye sonra yeterli bilinç düzeyi sağlanamazsa, 0,01 mg/kg (maksimum 0,2 mg) dozunda ek uygulamalar 1 dakikalık aralıklarla tekrarlanabilir. Gerektiğinde en fazla dört ek doz uygulanabilir.
Toplam kümülatif doz 1 mg veya 0,05 mg/kg sınırını aşmamalıdır; bu iki değerden hangisi daha düşükse o maksimum doz olarak kabul edilir.
- Başlangıç dozu: 0,01 mg/kg IV, 15 saniyede uygulanır.
- Tek doz maksimum 0,2 mg olabilir.
- 45 saniye sonra yeterli yanıt alınamazsa 1 dakikalık aralıklarla aynı doz tekrarlanabilir.
- En fazla 4 ek doz uygulanabilir.
- Maksimum toplam kümülatif doz 1 mg veya 0,05 mg/kg olup hangisi daha düşükse o sınır kullanılmalıdır.
Özel Hasta Grupları
- Karaciğer Yetmezliği: Başlangıç dozu değişmez. Sonraki dozlar doz miktarı veya uygulama sıklığı azaltılarak verilmelidir.
- Böbrek Yetmezliği: Kreatinin klerensi <10 mL/dk olan hastalarda ve hemodiyaliz sırasında farmakokinetiği anlamlı şekilde değişmez, doz ayarlaması gerekmez.
- Gebelik: Destek tedavisi genellikle yeterlidir. Gerektiğinde benzodiazepin toksisitesinin geri döndürülmesi amacıyla kullanılabilir.
- Emzirme: Anne sütüne geçişi bilinmemektedir. Uygulama sonrası 4-5 saat emzirmeye ara verilmesi bebek maruziyetini azaltabilir.
- Yaşlı Hastalar: Flumazenil için rutin doz değişikliği gerekmez. Standart erişkin dozları kullanılabilir.
Takip
Flumazenil uygulanan hastalar; solunum depresyonu, benzodiazepin yoksunluk belirtileri, yeniden sedasyon gelişimi ve diğer rezidüel benzodiazepin etkileri açısından yakından izlenmelidir. Hastaların en az 2 saat süreyle kardiyak monitörizasyon ve klinik gözlem altında tutulması önerilir.
Flumazenil uygulamasına bağlı olarak nöbet gelişebileceği unutulmamalıdır. Özellikle benzodiazepin bağımlılığı bulunan hastalarda, kronik benzodiazepin kullananlarda ve karışık ilaç zehirlenmelerinde nöbet riski daha yüksektir. Flumazenil ile ilişkili nöbetlerin tedavisinde standart dozlardan daha yüksek benzodiazepin dozları gerekebilir.
Uzun etkili benzodiazepin alımı olan hastalarda veya benzodiazepin toleransı bulunan kişilerde yeniden sedasyon sık görülebilir. Bu nedenle bilinç düzeyi, solunum fonksiyonları ve vital bulgular düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir.
Yeniden sedasyon gelişmesi durumunda, erişkin hastalarda klinik yanıt elde edilinceye kadar ek flumazenil dozları uygulanabilir. Uzun etkili benzodiazepin alımı olan seçilmiş olgularda sürekli intravenöz flumazenil infüzyonu da değerlendirilebilir.
Gebelik
- Anksiyete, ajitasyon, baş ağrısı, sersemlik, bulantı, kusma, tremor, yüz ve boyunda kızarıklık
- Benzodiazepin bağımlılığı olan hastalarda, yoksunluk sendromu belirti ve bulguları
- Siklik antidepresan zehirlenmesinde konvülsiyon ya da ritim bozukluğu
- Benzodiazepin ve yüksek dozda kloral hidrat alınmasında ritim bozukluğu riskinde artış
Yan Etki
- Ani ve ciddi alerjik reaksiyon
- Bradikardi, taşikardi, göğüs ağrısı, aritmi, hipertansiyon
- Konfüzyon, baş dönmesi, baş ağrısı, opistotonus, ataksi, sersemlik, vertigo, anksiyete, insomnia, diplopi
- Bulantı, kusma
- Dispne, hiperventilasyon
- Ajitasyon: Hızlı uyanışta dikkatli olunmalı.
Toksisite
Flumazenil, benzodiazepin bağımlılığı olan hastalarda nöbet öyküsü olan nöbetlerin çökelmesi ile bazı ilişkilere sahiptir. Flumazenil doz aşımı oldukça nadirdir. Hafif ile şiddetli toksisitede semptomatik ve destekleyici tedavi düşünülmelidir. Kronik benzodiazepin kullanıcısı olmayan bir hastada aşırı dozda flumazenil beklenmez. Kronik benzodiazepin kullanıcıları ilacın aniden kesilmesiyle çekilme yaşayabilir. Nöbet kontrolü için benzodiazepin veya barbitürat uygulanması gerekebilir.
Antidot
Flumazenil toksisitesi için kesin bir antidot yoktur.
Uyarılar ve Önlemler
- Nöbet Riski: Flumazenil kullanımına bağlı en önemli güvenlik sorunu nöbet gelişimidir.
- TCA Toksisitesi: Trisiklik antidepresan aşırı dozu veya karışık ilaç zehirlenmesi düşünülen hastalarda nöbetleri tetikleyebileceğinden kullanılmamalıdır.
- Benzodiazepin Bağımlılığı: Kronik benzodiazepin kullanımı veya bağımlılığı bulunan hastalarda akut yoksunluk sendromu ve konvülsiyon gelişebilir.
- Epilepsi Hastaları: Uzun süre benzodiazepin tedavisi alan epilepsi hastalarında nöbet riski belirgin olarak artmıştır.
- Ajitasyon Riski: Nöbet veya ajitasyon gelişme riski bulunan hastalarda ek dozlar arasında daha uzun süre beklenmelidir.
- Alkol ve Madde Bağımlılığı: Benzodiazepin toleransı ve bağımlılığı daha sık görüldüğünden dikkatli kullanılmalıdır.
- Psikiyatrik Hastalıklar: Panik bozukluğu veya diğer psikiyatrik hastalık öyküsü bulunan kişilerde panik atakları tetikleyebilir.
- Kafa Travması: Konvülsiyonlara neden olabileceği ve serebral kan akımını değiştirebileceği için dikkatli kullanılmalıdır.
- Ağır Akciğer Hastalığı: Benzodiazepine bağlı solunum depresyonu gelişen ağır akciğer hastalarında primer tedavi olarak önerilmez.
- Hava Yolu Yönetimi: Solunum depresyonu olan hastalarda öncelik hava yolu yönetimi, oksijenizasyon ve ventilasyon desteğidir.
- Rutin Kullanım Önerilmez: Komplikasyon gelişmemiş hastalarda yalnızca sedasyondan daha hızlı çıkarmak amacıyla rutin olarak kullanılmamalıdır.
- Risk-Yarar Değerlendirmesi: Kullanım kararı her hasta için bireysel risk-yarar analizi yapılarak verilmelidir.
Nöbet Uyarısı
- Flumazenilin en ciddi advers etkisi nöbettir.
- Benzodiazepin etkisinin ani olarak ortadan kaldırılması nöbet eşiğini düşürebilir.
- Uzun süre benzodiazepin kullanan hastalarda nöbet riski yüksektir.
- Benzodiazepin bağımlılığı bulunan kişilerde konvülsiyon gelişebilir.
- Ciddi TCA aşırı dozlarında nöbet riski belirgin olarak artmaktadır.
- Nöbet kontrolü amacıyla benzodiazepin kullanan hastalarda son derece dikkatli uygulanmalıdır.
- Gelişen nöbetler benzodiazepinlere dirençli olabilir ve ciddi morbiditeye yol açabilir.
- Uygulama öncesinde ayrıntılı ilaç ve hasta öyküsü alınmalıdır.
- Nöbet gelişimine karşı gerekli ekipman ve tedavi hazırlıkları hazır bulundurulmalıdır.
İzlem
- Yeniden sedasyon gelişimi açısından izlenmelidir.
- Solunum depresyonu açısından monitörizasyon yapılmalıdır.
- Benzodiazepin yoksunluk belirtileri açısından takip edilmelidir.
- Ajitasyon gelişimi açısından gözlem altında tutulmalıdır.
- Nöbet gelişimi açısından yakın takip edilmelidir.
- Hastaların en az 2 saat süreyle monitörize edilmesi önerilir.
- Uzun etkili benzodiazepin alımı olan hastalarda daha uzun gözlem gerekebilir.
- Yüksek riskli olgularda uzatılmış monitörizasyon düşünülmelidir.
Ticari İsim
- Anexate 0.5 mg/5 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
- Mazenil® 0.5 mg/5 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
- Anesed-R® 0.5 mg/5 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
- Denaksat® 0.5 mg/5 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
- Fluxate® 0.5 mg/5 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
- Fluxate 1 mg/10 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
- Lauzenil® 1 mg/10 ml i.v. enjeksiyon için çözelti içeren ampul
Kaynaklar
- StatPearls. Flumazenil. National Center for Biotechnology Information Bookshelf.
- United States Food and Drug Administration. Flumazenil prescribing information.
- Acilci.net. Antidotlara hızlı bakış: Flumazenil.
- Acil Tıp. Flumazenil.
- Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Flumazenil kısa ürün bilgisi
